FARMACEUTYCZNY.PRZEGLĄD.NAUKOWY.02.2007.pdf

Nr 2/2007

Szanowni Pañstwo,

Kole¿anki i Koledzy,

Drodzy Czytelnicy,

Index Copernicus 1,73 MNiI 3,00

Przed nami ju¿ trzeci numer

Farmaceutycznego Przegl¹du

Naukowego . Wyra¿am ogrom-

n¹ radoæ z faktu, i¿ coraz wiêk-

sze grono Autorów pragnie za-

mieszczaæ swe prace na ³a-

mach naszego Przegl¹du .

W obecnej dobie wspó³istnie-

nia na rynku wydawniczym

coraz wiêkszej iloci czasopism naukowych, coraz trudniej pozyskaæ

autora wartociowych publikacji, podobnie jak i czytelnika przedk³a-

danych opracowañ. Jestem g³êboko przekonana, i¿ wzrastaj¹ce zainte-

resowanie naszym Czasopismem jest wyrazem wysokiej merytorycznej

wartoci jego publikacji, jak i szerokiego wachlarza problematyki

poruszanej w artyku³ach. Na uwagê zas³uguje tak¿e przyjazna, nowo-

czesna i przyci¹gaj¹ca, edytorska forma naszego Przegl¹du .

Zachêcam do publikowania w F armaceutycznym Przegl¹dzie Nauko-

wym wyników badañ naukowych, swoich opinii i zawodowych spostrze-

¿eñ. Czasopismo adresowane jest bowiem do szerokiej rzeszy Odbiorców,

tak pracowników naukowych jak i przedstawicieli zawodu farmaceuty.

Informujê uprzejmie tak¿e, i¿ czasopismo nasze sprawuje patronat

medialny nad nadchodz¹cym, XX Zjazdem Polskiego Towarzystwa Far-

maceutycznego, który odbêdzie siê w dniach od 25 do 28 wrzenia

bie¿¹cego roku, w Katowicach. Organizatorami Zjazdu s¹ Oddzia³ l¹-

ski Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego oraz Wydzia³ Farmaceu-

tyczny l¹skiej Akademii Medycznej. Prace organizacyjne nad przygo-

towaniem Zjazdu id¹ pe³n¹ par¹. Nap³ywaj¹ kolejne zg³oszenia od

przysz³ych uczestników, którzy pragn¹ w sposób czynny wzi¹æ udzia³

w obradach Zjazdu.

Mam zaszczyt poinformowaæ Pañstwa, i¿ Patronat Honorowy nad Zjaz-

dem obj¹³ Minister Zdrowia Pan Profesor Zbigniew Religa. Funkcje Cz³on-

ków Komitetu Honorowego Zjazdu zechcieli przyj¹æ Jej Magnificencja Rektor

l¹skiej Akademii Medycznej Pani Profesor Ewa Ma³ecka-Tendera, Jego

Magnificencja Rektor Uniwersytetu l¹skiego Pan Profesor Janusz Janeczek

oraz Prezydent Miasta Sosnowca Pan Kazimierz Górski.

Najznakomitsze Firmy i Przedsiêbiorstwa zdecydowa³y siê wspie-

raæ organizacjê naszego Przedsiêwziêcia. Zachêcam wszystkich dot¹d

niezdecydowanych do wziêcia udzia³u w naszym, Jubileuszowym Zje-

dzie. Gwarantujê najwy¿szy merytoryczny poziom obrad jak i niezwy-

kle bogat¹ ofertê imprez towarzysz¹cych. Szczegó³y zjazdowe znaleæ

mo¿na na stronie www

Redaktor Naczelny:

Prof. dr hab. Krystyna Olczyk

Adres redakcji:

Wydzia³ Farmaceutyczny l¹skiej Akademii Medycznej

ul. Jednoci 2, 41-200 Sosnowiec

Konsultacyjna Rada Naukowa

Przewodnicz¹cy:

Prof. dr hab. Krystyna Olczyk

Cz³onkowie:

1. Prof. dr hab. Barbara B³oñska - Fajfrowska

2. Prof. dr hab. Jerzy Brandys

3. Prof. dr hab. El¿bieta Breziñska

4. Prof. dr hab. Zofia Dzier¿ewicz

5. Prof. dr hab. Kazimierz G³owniak

6. Prof. dr hab. Edmund Grzekowiak

7. Prof. dr hab. Ewa Jagie³³o-Wójtowicz

8. Prof. dr hab. Krzysztof Jêdrzejko

9. Prof. dr hab. Krzysztof Jonderko

10. Prof. dr hab. Jan Kowalski

11. Prof. dr hab. Jerzy Kwapuliñski

12. Prof. dr hab. Jan Pachecka

13. Prof. dr hab. Jerzy Pa³ka

14. Prof. dr hab. Janusz Pluta

15. Prof. dr hab. Janusz Solski

16. Prof. dr hab. Artur Stojko

17. Prof. dr hab. Maria Wardas

18. Dr hab. Zdzis³awa Kondera - Anasz

19. Dr hab. Urszula Mazurek

20. Dr hab. Andrzej Plewka

21. Dr hab. Krzysztof Solarz

22. Dr hab. Krystyna Trzepietowska - Sêpieñ

Wydawca:

.ptfarmzjazd.pl . , oraz w Komunikacie II, który

rozsy³any jest do wszystkich chêtnych, którzy wczeniej zg³osili zamiar

uczestniczenia w tym ogromnym, z pewnoci¹ historycznym Wydarze-

niu, organizowanym tak dla rodowiska farmaceutycznego jak i przed-

stawicieli pokrewnych dziedzin i dyscyplin naukowych.

Zachêcam tak¿e do wziêcia w rêce Farmaceutycznego Przegl¹du Na-

ukowego i zapraszam na jego gocinne ³amy.

www.ptfarmzjazd.pl

.ptfarmzjazd.pl

Adres Wydawcy:

Wydawnictwo PGK MEDIA POLSKA

ul. Stokrotek 51, 43-384 Jaworze Górne k. Bielska-Bia³ej,

tel. (0-33) 817-38-79 fax (0-33)817-36-31

Krystyna Olczyk

P.G.K. Media Polska nale¿y do Konsorcjum

Wydawnictw Medycznych.

Spis Treci:

Prezydent Konsorcjum:

dr n. med. Adam Kwieciñski

Antybiotyki aminoglikozydowe: wspó³czesne

pogl¹dy na dzia³ania niepo¿¹dane

Zastosowanie czarnego kminku (czarnuszka

siewna) w wietle nowoczesnej farmakoterapii

Biologiczne i psychologiczne mechanizmy

uzale¿nienia od benzodiazepin

Zespó³ suchego oka przyczyny i leczenie

Alergia pokarmowa u dzieci

Dbajmy o stopy

Kaszel przyczyny, podzia³, zasady postêpowania

XX Naukowy Zjazd

Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego

English for Pharmacists

English Booster Dose 19

Marketing Manager:

Anna Janik

anna.janik@wizja.net.pl

Opracowanie graficzne, zdjêcie na ok³adce i sk³ad:

Robert Cyganik

Wszystkie materia³y opublikowane w pimie objête s¹ ochron¹ Prawa

autorskiego. Projekty chronione s¹ Ustaw¹ o Prawie autorskim i po-

krewnych prawach z 1994 r. (Dz. U. Nr 24, poz. 83). Redakcja za-

strzega sobie dostosowania nades³anych materia³ów do potrzeb pi-

sma. Przedruki mo¿liwe jedynie za zgod¹ wydawcy. Za treæ materia-

³ów reklamowych oraz listów od czytelników redakcja nie odpowiada.

Farmaceutyczny

Przegl¹d Naukowy

www

.ptfarmzjazd.pl

Antybiotyki aminoglikozydowe: wspó³czesne

pogl¹dy na dzia³ania niepo¿¹dane

Aminoglycoside antibiotics: contemporary hypotheses

on side effects

Nr 2/2007

Prof. dr hab. n. farm. in¿. Ewa Buszman, dr n. farm. Dorota Wrzeniok,

mgr farm. Aneta Grzegorczyk, mgr farm. Bartosz Matusiñski, mgr farm. Katarzyna Molêda

Katedra i Zak³ad Chemii i Analizy Leków, Wydzia³ Farmaceutyczny i Oddzia³ Medycyny

Laboratoryjnej, l¹ska Akademia Medyczna

Kierownik Katedry: Prof. dr hab. n. farm. in¿. Ewa Buszman

Streszczenie

Antybiotyki aminoglikozydowe odznaczaj¹ siê

znaczn¹ skutecznoci¹ kliniczn¹ w leczeniu powa¿-

nych zaka¿eñ. Wszystkie aminoglikozydy wykazuj¹

jednak¿e zdolnoæ wywo³ywania

odwracalnej lub nieodwracalnej toksycznoci

wzglêdem przedsionka, limaka i nerek. W tym ar-

tykule przedstawiono strukturê chemiczn¹, mecha-

nizm dzia³ania i w³asnoci farmakokinetyczne anty-

biotyków aminoglikozydowych. Przedstawiono rów-

nie¿ wspó³czesne pogl¹dy dotycz¹ce mechanizmów

niepo¿¹danych dzia³añ nefro- i ototoksycznych ami-

noglikozydów.

Streszczenie

Abstract

Aminoglycoside antibiotics show considerable

clinical efficiency in the treatment of serious

infections. All aminoglycosides have however the

potential to produce reversible or irreversible

vestibular, cochlear and renal toxicity. In this article

we present chemical structure, mechanism of action

and pharmacokinetic properties of aminoglycoside

antibiotics. Current hypotheses concerning the

mechanisms of aminoglycosides-induced nephro-

and ototoxic side effects are also discussed.

S³owa kluczowe: antybiotyki aminoglikozydo-

we, ototoksycznoæ, nefrotoksycznoæ

S³owa kluczowe:

Keyword: aminoglycoside antibiotics, ototoxicity,

nephrotoxicity

Nazwa "antybiotyki" zosta³a wprowadzona do ter-

minologii medycznej w latach czterdziestych XX wie-

ku przez Waksmana, który nazwa³ tak substancje

wytwarzane przez ¿ywe organizmy, uniemo¿liwiaj¹ce

podzia³ i rozwój bakterii. Wspó³czesna definicja anty-

biotyków zosta³a zmieniona, poniewa¿ wiêkszoæ tych

leków to zwi¹zki modyfikowane chemicznie w warun-

kach laboratoryjnych w celu zwiêkszenia ich skutecz-

noci dzia³ania [1]. Antybiotyki ró¿ni¹ siê miêdzy sob¹

nie tylko odmienn¹ budow¹ chemiczn¹ i mechani-

zmem czy typem dzia³ania, ale równie¿ ró¿norodno-

ci¹ i czêstotliwoci¹ wystêpowania dzia³añ niepo¿¹-

danych [np. 2, 3].

Zgodnie z powszechnie przyjêtym nazewnictwem

miêdzynarodowym, opieraj¹c siê na wytycznych wia-

towej Organizacji Zdrowia (WHO) i Polskiego Towa-

rzystwa Farmakologicznego, nazwy antybiotyków wy-

twarzanych przez grzyby z rodzaju Streptomyces two-

rzy siê dodaj¹c koñcówkê "-mycyna", za izolowanych

z innych grzybów (np. z rodzaju Micronospora) lub

antybiotyki otrzymywane w procesie syntezy chemicz-

nej -koñcówkê "-micyna" [4-6].

OKINETYKA

ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH

ARMAKOKINETYKA

OKINETYKA

ANTYBIOTYKÓW AMINOGLIKOZYDOWYCH

1.1. STRUKTURA AMINOGLIKOZYDÓW

Antybiotyki aminoglikozydowe charakteryzuj¹ siê

obecnoci¹ w swojej strukturze cukrów lub aminocu-

krów, które po³¹czone s¹ wi¹zaniami glikozydowymi

z tzw. aminocyklitolami [7]. Ze wzglêdu na budowê

chemiczn¹ aminoglikozydy mo¿na podzieliæ na trzy

grupy [wg. 8]:

Farmaceutyczny

Przegl¹d Naukowy

Abstract

Keyword:

1. BUDOW

1. BUDOWA, DZIA£ANIE I F

A, DZIA£ANIE I F

A, DZIA£ANIE I FARMAK

ARMAK

1.1. STRUKTURA AMINOGLIKOZYDÓW

Nr 2/2007

Antybiotyki aminoglikozydowe

Antybiotyki zawieraj¹ce jako aminocyklitol

streptydynê, czyli 1,3-diguanido-2,4,5,6-tetra-

hydroksycykloheksan. Do tej grupy nale¿¹ strep-

tomycyna i dihydrosreptomycyna.

Antybiotyki zawieraj¹ce 2-deoksystreptaminê.

W tej grupie leków mo¿na wyodrêbniæ podgru-

pê neomycyny, w której aminocukry s¹ podsta-

wione w pozycji C-4 i C-5 2-deoksystreptaminy

oraz podgrupy kanamycyny (kanamycyna, ami-

kacyna, tobramycyna) i gentamicyny (gentami-

cyna, netilmicyna), w których aminocyklitol jest

dipodstawiony w pozycjach C-4 i C-6

Antybiotyki zawieraj¹ce w swojej cz¹steczce

aminocyklitole o budowie ró¿nej.

Niektóre naturalne antybiotyki stanowi¹ miesza-

ninê aminoglikozydów; np.: znane s¹ trzy odmiany

gentamicyny, trzy odmiany kanamycyny i dwie neo-

mycyny. Ponadto, pomiêdzy pozosta³ymi lekami na-

le¿¹cymi do tej grupy zachodz¹ cis³e relacje; np. to-

bramycyna jest 3'-deoksykanamycyn¹ B.

Wzory strukturalne wybranych antybiotyków

przedstawiono na rycinie [wg. 8].

j¹ce aminoglikozyd [12].

Najwiêksze znaczenie kliniczne ma opornoæ spo-

wodowana przez swoiste enzymy tzw. aminoglikozy-

dazy [14. 15]. Enzymy te mo¿na podzieliæ na trzy

grupy, ró¿ni¹ce siê miêdzy sob¹ natur¹ modyfikowa-

nego miejsca [8]:

N-acetylotransferazy, modyfikuj¹ce grupy ami-

nowe

O-fosfotransferazy, modyfikuj¹ce grupy hydrok-

sylowe

O-nukleotydylotransferazy, modyfikuj¹ce gru-

py hydroksylowe

Komórka bakteryjna mo¿e syntetyzowaæ jedn¹,

dwie lub trzy aminoglikozydazy. Enzymy te maj¹ cha-

rakter konstytutywny, tzn. komórka wyposa¿ona w od-

powiedni¹ informacjê genetyczn¹ wytwarza je nieza-

le¿nie od obecnoci antybiotyku w rodowisku. An-

tybiotyk aminoglikozydowy o strukturze zmodyfi-

kowanej przez enzym traci powinowactwo do miejsca

wi¹zania na rybosomie lub powinowactwo to mo¿e

ulec zmniejszeniu [15].

OKINETYKA

Antybiotyki aminoglikozydowe to grupa leków

o bardzo jednolitych w³aciwociach farmakokinetycz-

nych. Wynika to z podobnych fizykochemicznych w³a-

ciwoci du¿ych, zasadowych, hydrofilnych cz¹steczek

o charakterze polikationów. Ze wzglêdu na polarnoæ

cz¹steczek, praktycznie nie s¹ one wch³aniane z prze-

wodu pokarmowego [16], mniej ni¿ 1% dawki ulega

absorpcji po podaniu doustnym lub doodbytniczym

[1]. Wprawdzie jest to iloæ niewystarczaj¹ca do osi¹-

gniêcia stê¿eñ terapeutycznych i zwykle aminogliko-

zydy traktuje siê jako niewch³anialne z przewodu

pokarmowego, jednak wch³oniêcie nawet tak ma³ej

iloci aminoglikozydu wystarczy, aby spowodowa³ on

uszkodzenie s³uchu u chorego z niewydolnoci¹ ne-

rek [10].

Wszystkie leki z tej grupy s¹ szybko absorbowane

po podaniu domiêniowym lub do jam surowiczych

[1], a maksymalne stê¿enia aminoglikozydów wystê-

puj¹ w 2-3 godziny po wstrzykniêciu [4], jeszcze szyb-

ciej maksymalne stê¿enia uzyskuje siê po podaniu

do¿ylnym, natomiast podanie dokana³owo lub do

pêcherza moczowego nie powoduje osi¹gniêcia zna-

cz¹cych stê¿eñ we krwi [6].

Antybiotyki aminoglikozydowe s³abo wi¹¿¹ siê

z bia³kami osocza [10, 17]; wyj¹tek stanowi strepto-

mycyna [1]. Znajduj¹ siê one g³ównie w p³ynach po-

zakomórkowych ze wzglêdu na zdolnoæ swobodne-

go przenikania przez porowaty ródb³onek [6]. Ich

przechodzenie do komórek, tkanek i wydzielin, w tym

OKINETYKA

1.2. MECHANIZM DZIA£ANIA

Antybiotyki aminoglikozydowe wykazuj¹ dzia³anie

bakteriobójcze, a ich mechanizm dzia³ania polega na

hamowaniu syntezy bia³ek bakteryjnych oraz uszka-

dzaniu struktury b³ony cytoplazmatycznej. Hamowa-

nie biosyntezy bia³ek polega na nieodwracalnym wi¹-

zaniu siê z podjednostk¹ 30S rybosomu, co powodu-

je tworzenie bia³ek o nieprawid³owej sekwencji ami-

nokwasowej (bia³ka nonsensowne) [9, 10]. W wyso-

kich stê¿eniach aminoglikozydy powoduj¹ uszkodze-

nie b³ony cytoplazmatycznej, a w konsekwencji mieræ

komórki w nastêpstwie wyp³ywu niektórych jonów

1.2. MECHANIZM DZIA£ANIA

) oraz substancji niskocz¹steczkowych nie-

zbêdnych do prawid³owego funkcjonowania komórki

bakteryjnej [11].

Wiêkszoæ antybiotyków aminoglikozydowych

wykazuje szeroki zakres dzia³ania przeciwbakteryjne-

go [1, 3]. Aminoglikozydy cechuje wysoka skutecz-

noæ kliniczna w zwalczaniu powa¿nych zaka¿eñ ta-

kich jak posocznica, zaka¿enie dróg moczowych, od-

dechowych, przewodu pokarmowego, zapalenie

otrzewnej, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zaka¿enie

skóry, koci i tkanek miêkkich [12, 13]. Zjawiskiem

niekorzystnym z punktu widzenia terapii aminogli-

kozydami jest wzrastanie liczby szczepów opornych.

U pod³o¿a tego zjawiska mog¹ le¿eæ trzy mechani-

zmy: zmiany w ³¹czeniu siê leku z rybosomami bak-

teryjnymi, zmniejszona przepuszczalnoæ komórek

oraz inaktywacja poprzez swoiste enzymy modyfiku-

, Na

Farmaceutyczny

Przegl¹d Naukowy

1.3. F

1.3. FARMAK

ARMAK

ARMAKOKINETYKA

Antybiotyki aminoglikozydowe

Nr 2/2007

do cieczy wodnistej oka i p³ynu mózgowo-rdzeniowe-

go, jest nieznaczne ze wzglêdu na polarn¹ naturê tych

zwi¹zków, jednak w przypadku stanów zapalnych mo¿e

ono niespodziewanie wzrosn¹æ [12]. Wysokie stê¿e-

nia osi¹gaj¹ w korze nerek oraz w endo- i perylimfie

ucha wewnêtrznego, co prawdopodobnie przyczynia

siê do ich toksycznoci w stosunku do tych narz¹dów

[1]. Ponadto przenikaj¹ do jam cia³a, kr¹¿enia p³odo-

wego i mleka matki [4].

Niskie stê¿enia aminoglikozydów odnotowano

w wydzielinie drzewa oskrzelowego, gruczo³u kroko-

wego, ¿ó³ci i linie [10, 18, 19] oraz p³ynie mózgo-

wo-rdzeniowym [16], poniewa¿ s¹ to obszary oddzie-

lone barierami lipidowymi, przez które aminogliko-

zydy s³abo penetruj¹. Z tego samego powodu leki te

s³abo przenikaj¹ do tkanki t³uszczowej i u osób oty-

³ych nale¿y modyfikowaæ ich dawki [6]. Aminogliko-

zydy s³abo przenikaj¹ równie¿ do koci [19]. Z powo-

du s³abej rozpuszczalnoci aminoglikozydów w t³usz-

czach ich penetracja do rogówki i komory przedniej

oka jest utrudniona, mo¿e siê jednak nasiliæ w sta-

nach uszkodzenia nab³onka (np. przy owrzodzeniu

rogówki) [20], natomiast w przych³once jest ona taka

sama jak w surowicy krwi, przy czym stê¿enie jest

10-krotnie ni¿sze.

Leki te przenikaj¹ do struktur ucha wewnêtrzne-

go powoli i w ma³ych ilociach i s¹ z nich usuwane

wolniej ni¿ z osocza, natomiast zastosowanie amino-

glikozydów jednoczenie z diuretykami pêtlowymi

przyspiesza proces przenikania, co mo¿e szybko pro-

wadziæ do rozwoju efektu toksycznego [21]. Okresy

pó³trwania poszczególnych aminoglikozydów w oso-

czu s¹ podobne i oscyluj¹ miêdzy 2 a 3 godzinami

u pacjentów z normaln¹ funkcj¹ nerek [1]. Okres

pó³trwania w perylimfie wynosi 5-15 godzin, dlatego

mog¹ one ulegaæ kumulacji w strukturach ucha [22].

Aminoglikozydy s¹ wydalane g³ównie z moczem

w formie niezmienionej w wyniku przes¹czania k³ê-

buszkowego [22-24], ok. 1% wydala siê z ka³em i li-

n¹ [6]. Mo¿na je usun¹æ z organizmu za pomoc¹ he-

modializy lub dializy otrzewnowej, przy czym w wy-

padku aminoglikozydów dializa otrzewnowa jest mniej

skuteczna [10, 19]. Wystêpuj¹ w moczu w formie

zdysocjowanej, dlatego ich wch³anianie zwrotne jest

ma³e, natomiast alkalizacja moczu zmniejsza ich dy-

socjacjê, a tym samym u³atwia ten proces [6]. Alkali-

zacja moczu wystêpuje w zaka¿eniach dróg moczo-

wych, co wzmacnia aktywnoæ przeciwbakteryjn¹

aminoglikozydów, stany te s¹ wiêc wskazaniem do

stosowania tej grupy leków. Wraz z wiekiem kinetyka

aminoglikozydów ulega znacz¹cym zmianom. U no-

worodków objêtoæ dystrybucji jest wiêksza, a okres

pó³trwania wyd³u¿ony. W wieku podesz³ym elimina-

cja aminoglikozydów wyd³u¿a siê proporcjonalnie do

zmniejszaj¹cego siê przes¹czania k³êbuszkowego. Ko-

nieczna jest wiêc korekta dawki odpowiednio do wie-

ku i klirensu kreatyniny. Jest ona równie¿ niezbêdna

u chorych z upoledzon¹ czynnoci¹ nerek [23, 25].

2. DZIA£ANIA NIEPO¯¥DANE ANTYBIOTYKÓW

AMINOGLIKOZYDOWYCH

Antybiotyki aminoglikozydowe odznaczaj¹ siê

znaczn¹ skutecznoci¹ kliniczn¹, wszystkie jednak

wywieraj¹ silniejsze lub s³absze dzia³ania niepo¿¹da-

ne. Wród dzia³añ niepo¿¹danych zanotowano ból

i podra¿nienie w miejscu podania, nadwra¿liwoæ,

eozynofiliê, uczulenia, oko³oustn¹ parestezjê i inne

objawy ze strony nerwów obwodowych i orodkowe-

go uk³adu nerwowego. Obserwowano tak¿e zaburze-

nia hematologiczne oraz odchylenia w wynikach ba-

dañ czynnoci w¹troby [12, 13]. Antybiotyki amino-

glikozydowe hamuj¹ przekanictwo nerwowo-miê-

niowe, co ma znaczenie u chorych z wrodzon¹ nu¿li-

woci¹ miêni oraz w przypadku jednoczesnego u¿y-

cia leków kurarynowych. Wszystkie antybiotyki ami-

noglikozydowe wywieraj¹ silniejsze lub s³absze dzia-

³anie ototoksyczne i nefrotoksyczne [np. 26-30]. Tok-

sycznoæ ma zwi¹zek z ca³kowit¹ iloci¹ leku podane-

go choremu podczas terapii, istotny jest równie¿ okres

podawania leku i czêstoæ powtarzania cykli terapeu-

tycznych [31, 32].

2.1. BLOK NERWOWO MIÊNIOWY

Aminoglikozydy mog¹ powodowaæ blok nerwowo

miêniowy, prawdopodobnie przez dzia³anie na b³o-

ny jako stabilizatory, podobnie do kurary. W porów-

naniu do D tubokuraryny, której zdolnoæ bloko-

wania okrela wartoæ 1000, dla neomycyny wynosi

ona 2,5, dla streptomycyny 0,7 i dla kanamycyny

0,5 [12]. Badania na zwierzêtach wykaza³y, ¿e amino-

glikozydy hamuj¹ uwalnianie acetylocholiny z zakoñ-

czeñ presynaptycznych oraz zmniejszaj¹ wra¿liwoæ

struktur postsynaptycznych na jej dzia³anie. Wykaza-

no ponadto, ¿e jony Ca 2+ mog¹ znosiæ blok nerwowo

miêniowy spowodowany przez aminoglikozydy,

dlatego podawanie soli wapnia sta³o siê preferowan¹

metod¹ leczenia tego schorzenia [1].

Na wyst¹pienie bloku nerwowo miêniowego

szczególnie nara¿eni s¹ pacjenci, którzy jednoczenie

otrzymuj¹ leki zwiotczaj¹ce miênie, rodki znieczu-

laj¹ce oraz chorzy na myasthenia gravis [12].

Farmaceutyczny

Przegl¹d Naukowy

2. DZIA£ANIA NIEPO¯¥DANE ANTYBIOTYKÓW

2.1. BLOK NERWOWO MIÊNIOWY

Nr 2/2007

Antybiotyki aminoglikozydowe

2.2. NEFROTOKSYCZNOÆ

Mechanizm dzia³ania nefrotoksycznego aminogliko-

zydów jest z³o¿ony i wynika z ich powinowactwa do

komórek nab³onka cewek proksymalnych [33]. Komór-

ki te wród wszystkich rodzajów komórek nerkowych

s¹ najbardziej wra¿liwe na niekorzystne dzia³anie tzw.

toksyn cewkowych (np. cefalosporyny, amfoterycyna B,

aminoglikozydy), poniewa¿ wykazuj¹ najwy¿sz¹ aktyw-

noæ metaboliczn¹ [34, 35]. Aminoglikozydy, jako sil-

nie na³adowane polikationy, ³atwo wi¹¿¹ siê z r¹bkiem

szczoteczkowym kanalika bli¿szego, ulegaj¹ endocyto-

zie oraz internalizacji z lizosomami komórki [33, 36].

Nastêpnie hamuj¹ aktywnoæ fosfolipazy A i C oraz

sfingomielinazy wa¿nych enzymów bior¹cych udzia³

w przemianach fosfolipidów, co prowadzi do zahamo-

wania tych procesów, nagromadzenia siê fosfolipidów

w lizosomach oraz ich rozpadu [18]. W wyniku uwol-

nienia zawartoci lizosomów do cytoplazmy, ulega ona

zwyrodnieniu wodniczkowemu, co powoduje martwi-

cê cewek. Kavutcu i wsp. [37] postuluj¹, ¿e uszkodze-

nie komórek mo¿e równie¿ wynikaæ z zahamowania od-

dychania tlenowego, niedoborów syntezy ATP, uszko-

dzenia pomp elektrolitowych i innych procesów ener-

gozale¿nych.

Zmiany w cewkach s¹ wypadkow¹ procesów dege-

neracyjnych i naprawczych, a ich intensywnoæ i sto-

sunek s¹ uzale¿nione od czynników zwiêkszaj¹cych ry-

zyko nefrotoksycznoci takich jak: d³ugotrwa³a terapia

aminoglikozydami, wynosz¹ca 9-11 dni i d³u¿ej, ze

wzglêdu na ich kumulacjê w komórkach cewek bli¿-

szych; choroby nerek, w¹troby, zapalenie p³uc; wyko-

nywanie radiologicznych badañ kontrastowych podczas

terapii aminoglikozydami [10, 16]. Inne czynniki zwiêk-

szaj¹ce ryzyko nefrotoksycznego dzia³ania aminogliko-

zydów to: podesz³y wiek, z³y stan od¿ywienia, niski

pocz¹tkowy klirens kreatyniny, zasadowy odczyn mo-

czu, hipoproteinemia i hiperkalcemia [6] oraz jedno-

czesne stosowanie innych leków o potencjalnym dzia-

³aniu nefrotoksycznym np. diuretyków pêtlowych, ci-

splatyny, amfoterycyny B, cyklosporyny, mannitolu,

indometacyny, wankomycyny [33].

Obecnie uwa¿a siê, ¿e zaburzenia funkcjonowania

nerek wywo³ane jedynie terapi¹ aminoglikozydami s¹

zwykle ca³kowicie odwracalne [10], a modyfikacja

dawkowania odpowiednio do zmieniaj¹cej siê czyn-

noci nerek zapobiega ciê¿kiemu uszkodzeniu tego

narz¹du [6, 36].

2.3.1. Czêstoæ i objawy ototoksycznego dzia-

³ania aminoglikozydów

Ocena czêstoci wystêpowania objawów ototok-

sycznych w przebiegu leczenia aminoglikozydami ró¿ni

siê w zale¿noci od wyboru obiektywnej metody ba-

dania funkcji narz¹du s³uchu i równowagi, rodzaju

stosowanego antybiotyku aminoglikozydowego oraz

doboru odpowiednich kryteriów ototoksycznoci [2,

41]. Szacuje siê, ¿e problem ototoksycznoci, jako

powik³ania po stosowaniu aminoglikozydów, dotyczy

od 2,4% do 13,9% wszystkich pacjentów leczonych

tymi lekami, jednak¿e badania audiometryczne,

uwzglêdniaj¹ce niewielkie zmiany w percepcji dwiê-

ku (w zakresie 10-20kHz) wykaza³y, i¿ mo¿e on doty-

czyæ nawet 62,3% pacjentów [42].

Istnieje wiele czynników zwiêkszaj¹cych ryzyko,

a tym samym czêstoæ wystêpowania dzia³ania ototok-

sycznego antybiotyków aminoglikozydowych [2, 3, 41]:

Czynniki endogenne: wiek noworodki, dzie-

ci do 3 roku ¿ycia, chorzy w podesz³ym wieku

powy¿ej 65 roku ¿ycia; niewydolnoæ nerek; nie-

wydolnoæ w¹troby; uprzednie uszkodzenie s³u-

chu; odwodnienie i hipertermia; posocznica.

Czynniki egzogenne: wysokoæ dawki i d³ugoæ

terapii; wysokie stê¿enie aminoglikozydów

w surowicy; uprzednie leczenie aminoglikozy-

dami; poprzednia terapia innymi ototoksycz-

nymi lekami; ekspozycja na intensywny ha³as;

przedawkowanie leków.

Ototoksyczne objawy bêd¹ce nastêpstwem terapii

aminoglikozydami s¹ obserwowane na pocz¹tku lecze-

nia lub wiele tygodni po jego zakoñczeniu [11] i wyni-

kaj¹ z uszkodzenia narz¹du s³uchu (limak) i równo-

wagi (narz¹d przedsionkowy) [2, 43]. Toksyczne uszko-

dzenie limaka objawia siê g³ównie szumami w uszach

i utrat¹ s³uchu, która jest zwykle obustronna i syme-

tryczna, niemniej jednak istniej¹ doniesienia opisuj¹-

ce jednostronne upoledzenie s³uchu, zw³aszcza po

terapii amikacyn¹ i kanamycyn¹ [2]. Wykazano ponad-

to, ¿e upoledzenie s³uchu pocz¹tkowo dotyczy wyso-

kich tonów (powy¿ej 8000Hz), aczkolwiek w czasie

trwania lub po zakoñczeniu leczenia mo¿e obejmowaæ

tak¿e ni¿sze czêstotliwoci [2, 43]. Badania audiome-

tryczne mog¹ zatem odgrywaæ istotn¹ rolê we wcze-

snym wykrywaniu uszkodzeñ s³uchu bêd¹cych wyni-

kiem terapii antybiotykami aminoglikozydowymi [11].

Objawy uszkodzenia narz¹du równowagi (nudno-

ci i wymioty, zawroty g³owy, ataksja i oczopl¹s) utrzy-

muj¹ siê przez pierwsze dwa tygodnie po zakoñcze-

niu leczenia [2, 43] i mog¹ byæ odwracalne, niemniej

jednak zmiany w komórkach czuciowych s¹ zwykle

nieodwracalne [11].

2.3. OTOTOKSYCZNOÆ

Ototoksycznoæ aminoglikozydów polega na

uszkodzeniu narz¹du s³uchu i/lub równowagi, które

znajduj¹ siê w uchu wewnêtrznym [np. 38-40].

Farmaceutyczny

Przegl¹d Naukowy

2.2. NEFROTOKSYCZNOÆ

2.3.1. Czêstoæ i objawy ototoksycznego dzia-

³ania aminoglikozydów

2.3. OTOTOKSYCZNOÆ

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: