Wykład IX

Poznano ok. 3000 defektów uwarunkowanych genetycznie, przy czym rocznie opisywanych jest ok. 100 nowych.

Częstość występowania chorób genetycznych (na 1000 urodzeń):

1.      Jednogenowe

·          Autosomalne dominujące (20)

·          Autosomalne recesywne (2)

·          Sprzężone z chrom. X (2)

2.      Wieloczynnikowe

·          Wady rozwojowe (6)

·          Choroby przewlekłe dorosłych (10)

3.      Mitochondrialne (rzadko)

4.      Mutacje kom. Somatycznych (280)

Niektóre choroby genetyczne charakteryzują się dla grup etnicznych:

Afrykańczycy

·          hemoglobina HbS i HbC

·          talasemia alfa i beta

·          brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Chińczycy

·          talasemia alfa

·          brak dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej

Eskimosi

·          wrodzony przyrost nadnerczy

Finowie

·          nerczyca wrodzona

Europejczycy

·          mukowiscydoza

·          fenyloketonuria

Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie, w których etiologii istotna rolę odgrywają zarówno produkty genetyczne jak i czynniki środowiska najliczniejsze są choroby dziedziczone wieloczynnikowo – poligonowo.

Poligenia

·          cecha określana przez wzajemne oddziaływanie wielu genów z różnych loci

·          zależy od wpływu czynników środowiska

·          zmienność cechy zależy od różnej liczby genów kumulatywnych osobnika

·          duża zmienność populacyjna

·          zakres zmian zależy od liczby poligenów wpływających na dana cechę

cechy wykazujące zarówno zmienność wewnątrzpopulacyjne jak i rodziną. Oddziaływania warunków środowiska (np. odżywianie) połączone z predyspozycjami genetycznymi prowadzi do ujawnienia się choroby.

Dowodów na istnienie predyspozycji genetycznych dostarczają badania rodzin i bliźniąt. Jeżeli w badaniach bliźniąt stwierdza się, że choroba w dużym stopniu jest uwarunkowana genetycznie, a u jej podstaw nie leży zmiana pojedynczego genu albo aberracja chromosomowa to z dużym prawdopodobieństwem można przyjąć, że ujawnienie się wady lub choroby zależy od wielu loci genowych kontaktujących skłonność do niej. Skłonność ta jest potęgowana działaniem czynników środowiska; im są silniejsze, tym u większej liczby osób, także tych z mniejszą skłonnością ujawniają się objawy choroby.

Rodzaje genów

1.      uzupełniające = komplementarne

2.      hamujące = epistatyczne

3.      sumujące się = polimeryczne = polimeryczne = kumulujące się = czynniki wielokrotne

Ad. 1.

A – gen antygenu A

U – gen uzupełniający

Aby dana osoba była wydzielaczem antygenu A, gdy jest on uwarunkowany przez homozygotycznie dominującą parę genów AA

AAUU x aauu

F1              Aa – 100% wydzielaczy

F2              AU – 9

Au – 3

aU – 3

au – 1

wydzielacze : niewydzielacze

9:7

Ad. 2.

C – gen barwy ciemnej

H – gen hamujący

CCHH x cchh

Barwa jasna       barwa ciemna

F1              CcHh – 100% barwa jasna

F2              CH – 9

Ch – 3

cH – 3

Ch – 1

b. ciemna : b. Jasna

3:13

Ad. 3.

Cechy ilościowe:

·          barwa oczu i skóry

·          masa ciała

·          wzrost

·          ciśnienie krwi

·          liczba erytrocytów

·          ogólna liczba listewek skórnych

inteligencja

Cechy nieilościowe:

·          schizofrenia

·          reumatoidalne zapalenie stawów

·          padaczka

·          wrzód trawienny

·          psychoza maniakalna-depresja

wady wrodzone(rozszczep wargi i podniebienia, wady serca, cewy nerwowej, ch. Hischprunga)

W cechach ilościowych (np. inteligencja) zmienność jest ciągła, a rozkład przybiera postać krzywej Gaussa w pokoleniu pierwszym zmienność cechy jest mała, ale w drugim duża.

W cechach jakościowych zmienność jest skokowa i wady uwidaczniają się po przekroczeniu pewnej wartości progowej.

Występowanie niektórych wad zależnie jest od płci

Jeżeli weźmiemy jakąś cechę ilościową (np. barwa skóry), która zależy od genów sumujących się;

A’A’B’B’C’C’ x  a’a’b’b’c’c’

Barwa czarna    barwa biała

P1              A’a’B’b’C’c’ – 100% mulaci

A’a’B’b’C’c’ x  A’a’B’b’C’c’

Tu powinna być ta rozpisana tabelka. Przepisywanie jej na Word uważam ze idiotyzm, więc proszę se zajrzeć do ćwiczeniówki J

Stopień natężenia danej cechy zależy od sumy genów obejmujących tę cechę.

Trójkąt Pascala

Liczba genów

     0.  1

1.      1 1

2.      1 2 1

3.      1 3 3 1

4.      1 4 6 4 1

5.      1 5 10 10 5 1

6.      1 6 15 20 15 6 1

Przekroczenie zakresu cechy wyznaczonego przez pokolenie rodzicielskie, najwyraźniej widoczne jest w pokoleniu drugim to transgresje.

Transgresja może być dodatnia; gdy osobniki idą w kierunku o maksymalnym natężeniu cechy) lub ujemna.

Wady wrodzone

Wrodzone wady rozwojowe uwarunkowane wieloczynnikowo są najczęściej wadami izolowanymi.

Ryzyko ponownego urodzenia się dziecka z wadą jest „zazwyczaj małe(ok. 5%), ale i tak dużo większe od populacyjnego.

Częstość występowania pewnych wad wykazuje zróżnicowanie populacyjne. Poznanie czynników środowiska mających wpływ na występowanie chorób umożliwia wprowadzenie profilaktyki (np. kwas foliowy – profilaktyka wrodzonych wad cewy nerwowej)

Występowanie chorób zależy od wielu genów jest biologicznym dowodem zwiększenia predyspozycji do danego schorzenia w rodzinie. Udokumentowane jest to przez badania rodzinne.

Przykładem dziedziczenia, w którym informacja genetyczna jest przekazywana tylko od matki(dziedziczenie matczyne) jest dziedziczenie mitochondrialne. To było kurwa na egzaminie:/ Rozwijający się zarodek obejmuje mitochondria wyłącznie od matki, gdyż stanowią one składnik cytoplazmy komórki jajowej. Do niej po zapłodnieniu plemnik wnosi tylko materiał genetyczny zawarty w jego jądrze. Od ok. 3 podziału mitochondria plemnika zanikają.

Do podstawowych cech dziedziczonych mitochondrialnie można zaliczyć:

·          specyficzność tkankową

·          nasilanie się objawów chorobowych wraz z wiekiem

W kom. jajowej znajduje się kilkaset mitochondriów ok. 100 000 cząstek mitochondrialnego DNA (u plemnika 100). Objawy kliniczne niektórych chorób mitochondrialngo ujawniają się dopiero, gdy około 85% cząstek mtDNA zawiera zmutowane sekwencje. Tak, więc pozostaje kwestią czasu, kiesy ten stan zostaje osiągnięty.

Dziedziczenie mitochondrialne:

LHOH – zespół Lebera-Lebera, wrodzona neuropatia n. II

MELAS – encefalopatia z kwasicą mleczanową

CEPEO – porażenie mięsni odwodzących oka

MEPFF – padaczka miocoś tam

NARAP – neuropatia obwodowa z ataksja i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki

Na ogół efekty mutacji mitoch. ujawniają się u osób dorosłych, u dzieci wykrywa się je rzadko. U tych małych szkrabów może występować głuchota – jeśli podaje się antybiotyki aminoglikorynowe to wówczas średni wiek utraty słuchu to 5 lat. Ta sama głuchota może pojawić się u osób , które nie przyjmowały tych antybiotyków; średni czas utraty słuchu wtedy wynosi 20 lat.

Objawy chorób mitochondrialnych w rodzinie mogą się różnić stopniem rodzicielstwa lub być odmienne. Zależne jest to z jednej strony od % zmutowanych cząstek, a z drugiej od tego, do jakich tkanek trafia większa ilość mtDNA z defektem.

Objawy kliniczne mogą w zasadzie dotyczyć wszystkich tkanek i narządów. Wykazanie, że dana choroba dziedziczy się wyłącznie matczyne nie zawsze jest łatwe szczególnie wówczas, gdy rodziny nie są zbyt liczne albo nie można sporządzić rodowodu. Zmiany fenotypowe  na ogół są stwierdzane dopiero wtedy, gdy procent zmutowanych cząstek mtDNA jest większy niż pewna wartość.

Uważa się, że musi być zmutowane 95% cząstek DNA, jeżeli zmiana dotyczy genów kodujących tRNA, u których występują tylko mutacje punktowe, a 60% cząsteczek mtDNA, jeżeli rodzajem defektu są delecje.

Stąd tez wielu członków danej rodziny może mieć zmutowane mtDNA, ale efekty mutacji będą przejmować się tylko u niektórych osób. Problem stanowi tez to, że efekty danej mutacji zależne są od tego, w której tkance dostępne jest więcej zmutowanych cząstek mtDNA.

Podczas podziału komórkowego mitochondria rozdzielają się losowo, więc na zwane brak mutacji w jednej tkance świadczy o jej nieobecności u innej. Co więcej niektóre czasteczki mtDNA mogą ulegać .............  w tkankach dzielących się (np. krew), ale nigdy w tkankach postmitotycznych (mięśnie, mózg). Znane są przypadki, w których zmutowane cząstki stwierdza się tylko w jednej tkance (np. mięśniowej).

W diagnostyce chorób dziedzicznych można wykorzystać analizę sposobów dziedziczenia się jednego genu. Opiera się to na badaniach klinicznych, a więc nie może służyć do weryfikacji rozpoznania. W diagnostyce można wykorzystać identyfikacje komórek genowych, która nie jest obciążona ryzykiem błędu wynikającym ze stopnia .......... .

Diagnostyka wybranych chorób na podstawie analizy DNA:

·          Anemia sierpowata – beta-globina

·          Cukrzyca typu I – insulina

·...