hemofilia nabyta.pdf

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

Hemofilia nabyta

Acquired haemophilia

Anna Buczma, Jerzy Windyga

Zakład Hemostazy i Zakrzepic, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa

Streszczenie: Hemofilia nabyta ( acquired haemophilia – AH) jest ciężką skazą krwotoczną występującą

u kobiet i mężczyzn. Przyczyną AH są nagle pojawiające się autoprzeciwciała upośledzające funkcję czynnika

krzepnięcia VIII (cz. VIII). Choć niektóre choroby (autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe) i stany kliniczne

(połóg) wydają się sprzyjać wystąpieniu AH, to jednak w ponad połowie przypadków autoprzeciwciała przeciw

cz. VIII mają charakter idiopatyczny. W odróżnieniu od klasycznej hemofilii w przebiegu AH bardzo rzadko

obserwuje się samoistne wylewy krwi do stawów. W obrazie klinicznym dominują samoistne i pourazowe

rozległe wynaczynienia krwi pod skórą oraz masywne krwawienia śluzówkowe (z dróg rodnych i przewodu

pokarmowego). Pierwszym objawem hemofilii nabytej jest często masywny krwotok. W takiej sytuacji życie

pacjenta może uratować jedynie szybkie ustalenie rozpoznania i natychmiastowe zastosowanie odpowiedniego

leczenia. Charakterystyczne dla AH jest przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji przy

prawidłowych wynikach pozostałych badań przesiewowych hemostazy (liczby płytek krwi, czasów

protrombinowego i trombinowego oraz zawartości fibrynogenu). O ostatecznym rozpoznaniu nabytej hemofilii

decyduje oznaczenie miana przeciwciał neutralizujących cz. VIII. W leczeniu krwawień stosuje się przede

wszystkim koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny i rekombinowanego aktywnego czynnika

VII (rVIIa). Przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krioprecypitatu są zazwyczaj nieskuteczne, zawarty w nich

cz. VIII występuje bowiem w małych stężeniach i przeciwciała szybko go neutralizują. Zastosowanie leków

immunosupresyjnych pozwala u większości osób z hemofilią nabytą wyeliminować autoprzeciwciała i przywrócić

prawidłową aktywność cz. VIII w osoczu.

Słowa kluczowe: autoprzeciwciała, czynnik VIII, immunosupresja, inhibitor, krwawienie

Abstract: Acquired haemophilia (AH) is a severe bleeding diathesis that affects both males and females. It is

caused by suddenly appearing autoantibodies that interfere with coagulation factor VIII (FVIII) activity. Although

some conditions such as autoimmune diseases, cancer and puerperium seem likely to induce AH, in more than

half of the observed cases autoantibodies to FVIII are idiopathic. The clinical picture is characterized by

spontaneous and post-traumatic subcutaneous bleeds as well as massive mucosal membrane hemorrhages

(from the genitourinary and gastrointestinal tracts). Typical abnormalities in AH are prolonged activated partial

thromboplastin time and normal results of the other haemostatic tests (platelet count, prothrombin and thrombin

times, fibrinogen concentration). Acquired haemophilia is definitely confirmed by quantification of FVIII

neutralizing antibodies. Bleeds are usually treated with activated prothrombin complex concentrates and

activated recombinant factor VII. In most patients with AH, the use of immunosupressive agents results in

autoantibody elimination and restoration of normal FVIII plasma activity.

Key words: autoantibodies, bleeding, factor VIII, immunosupression, inhibitor

Adres do korespondencji:

dr med. Jerzy Windyga, Zakład Hemostazy i Zakrzepic, Instytut Hematologii i Trans-

fuzjologii, ul. I. Gandhi 14, 02-776 Warszawa, tel.: 022-349-61-58, fax: 022-349-61-59,

e-mail: jwindyga@ihit.waw.pl

Praca wpłynęła: 18.04.2007. Przyjęta do druku: 12.06.2007.

Nie zgłoszono sprzeczności interesów.

Pol Arch Med. Wewn. 2007; 117 (5-6): 241-246

WPROWADZENIE

Hemofilia nabyta ( acquired haemophilia – AH) jest ciężką

skazą krwotoczną wywoływaną przez przeciwciała upośledza-

jące funkcję czynnika krzepnięcia VIII (cz. VIII) [1]. Przeciw-

ciała te określa się mianem krążącego antykoagulantu albo

inhibitora cz. VIII. W przeciwieństwie do klasycznej hemofi-

lii A, u podstaw której leży mutacja genu cz. VIII znajdującego

Hemofilia nabyta

241

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

się w chromosomie płciowym X, hemofilia nabyta występuje

zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Choć przyczyna skłonno-

ści do krwawień w hemofilii klasycznej i nabytej jest taka sama

– zmniejszona aktywność cz. VIII w osoczu chorego, obraz

kliniczny obu jednostek chorobowych nie jest identyczny;

w hemofilii klasycznej typowe są samoistne krwawienia do

stawów, zaś w przebiegu AH obserwuje się najczęściej rozległe

wynaczynienia krwi pod skórą oraz krwawienia śluzówkowe.

Etiologia AH pozostaje nieznana. Co prawda niektóre choroby

(autoimmunologiczne, nowotwory złośliwe) i stany kliniczne

(połóg) wydają się sprzyjać wystąpieniu AH, jednak w ponad

połowie przypadków autoprzeciwciała przeciw cz. VIII mają

charakter idiopatyczny [2].

Pierwszym objawem AH jest często masywny krwotok.

W takiej sytuacji życie pacjenta może uratować jedynie szybkie

ustalenie rozpoznania i natychmiastowe włączenie odpowied-

niego leczenia. Głównym celem obecnej pracy jest omówienie

obowiązujących zasad rozpoznawania i leczenia AH.

postacią choroby, stanowiącą również 10% wszystkich przy-

padków, jest AH występująca w okresie ciąży lub – częściej

– w ciągu 3 miesięcy po porodzie. Inhibitor związany z cią-

żą częściej pojawia się u pierwiastek i nie wykazuje tendencji

do nawrotu w kolejnych ciążach; co ciekawe, autoprzeciwciała

przeciwko cz. VIII pojawiające się w ciąży i połogu często sa-

moistnie zanikają w ciągu 12–30 miesięcy od wystąpienia [9].

W piśmiennictwie można znaleźć opisy przypadków, w któ-

rych wystąpienie AH tłumaczy się przebytym niedawno zabie-

giem chirurgicznym bądź stosowaniem leków (np. penicyliny,

chloramfenikolu, fenytoiny) [7].

Objawy kliniczne i rozpoznanie

W niemal 90% przypadków AH objawia się ciężką skazą

krwotoczną, która w ciągu kilku tygodni prowadzi do zgonu

7,9–22% pacjentów [10]. W odróżnieniu od hemofilii klasycz-

nej, w przebiegu AH bardzo rzadko obserwuje się samoistne

wylewy krwi do stawów. Najbardziej typowe dla niej są rozle-

głe wylewy krwi pod skórą, a także krwawienia śluzówkowe

(z przewodu pokarmowego, dróg moczowych i rodnych), z ran

po operacjach chirurgicznych i zabiegach ekstrakcji zębów oraz

rozległe i bolesne krwiaki śródmięśniowe. Opisywano także

występowanie wylewów krwi do przestrzeni zaotrzewnowej.

Najbardziej dramatyczny przebieg mają krwawienia śródczasz-

kowe, których zazwyczaj nie udaje się w porę zahamować.

AH należy zatem podejrzewać u osoby niewykazują-

cej skłonności do krwawień przez większą część jej życia,

u której nagle wystąpiły objawy ciężkiej skazy krwotocz-

nej. Potwierdzeniem rozpoznania nabytej hemofilii jest

stwierdzenie w testach laboratoryjnych inhibitora wobec

cz. VIII. Niestety, testy te są dostępne wyłącznie w specja-

listycznych laboratoriach hematologicznych, dlatego czas po-

trzebny na ustalenie rozpoznania niejednokrotnie niepokojąco

się wydłuża, czego konsekwencją jest opóźnienie zastosowa-

nia właściwego leczenia przeciwkrwotocznego, bardzo często

warunkującego przeżycie chorego. Co gorsza, wcale nierzadko

przed ustaleniem rozpoznania pacjent jest poddawany inwa-

zyjnym zabiegom diagnostycznym lub operacjom chirurgicz-

nym, których powikłaniem są trudne do opanowania krwotoki

wymagające masywnych transfuzji krwi. Dlatego w każdym

przypadku podejrzenia AH należy jak najszybciej zasięgnąć

opinii specjalisty w zakresie hemostazy [11]. Z drugiej strony

trzeba podkreślić, że jeśli obraz kliniczny jest charakterystycz-

ny dla AH, to na podstawie jedynie wyników przesiewowych

badań hemostazy można pokusić się o ustalenie wstępnego

rozpoznania AH i wdrożyć odpowiednie leczenie przeciw-

krwotoczne.

U pacjenta z AH stwierdza się zazwyczaj 2–3-krotne

przedłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji

( activated partial thromboplastin time – APTT) przy prawidło-

wych wartościach czasów protrombinowego, trombinowego

i krwawienia oraz prawidłowej liczbie płytek krwi i prawidło-

wej zawartości fibrynogenu. Taka konstelacja wyników badań

występuje jeszcze tylko we wrodzonych niedoborach czynników

krzepnięcia VIII, IX, XI i XII oraz w przypadku obecności

Charakterystyka przeciwciał i występowanie

Autoprzeciwciała występujące w AH należą do immunoglo-

bulin klasy IgG, najczęściej podklas IgG 1 i IgG 4 , a z cz. VIII

wiążą się poprzez epitopy zlokalizowane w jego domenach A 2

i C 2 [3]. Antykoagulacyjny mechanizm działania autoprzeciw-

ciał polega na upośledzeniu oddziaływań cz. VIII z fosfolipida-

mi (przeciwciała anty-C 2 ), zaburzeniach tworzenia kompleksu

tenazy (przeciwciała anty-A 2 ), a być może także na zabloko-

waniu wiązania cz. VIII z czynnikiem von Willebranda [4].

Kinetyka oddziaływań cz. VIII z autoprzeciwciałami obserwo-

wana w AH jest odmienna od obserwowanej w hemofilii kla-

sycznej powikłanej alloprzeciwciałami [5]. O ile w klasycznej

hemofilii alloprzeciwciała występujące w odpowiednim stęże-

niu całkowicie znoszą aktywność cz. VIII, o tyle w hemofi-

lii nabytej nawet przy bardzo dużym mianie autoprzeciwciał

w osoczu chorego wykrywa się resztkową aktywność cz. VIII.

Ta kilkuprocentowa aktywność cz. VIII zazwyczaj nie chroni

jednak pacjentów z AH przed ciężkimi krwawieniami. Auto-

przeciwciała nie wiążą komplementu i nie powodują reakcji

alergicznych.

Szacuje się, że roczna zapadalność na AH wynosi 0,2–1

osób na milion, ze względu na częste pomyłki diagnostyczne

nie można jednak wykluczyć, że statystyki te są zaniżone [6].

Choroba pojawia się najczęściej w 6.–7. dekadzie życia i doty-

czy w równym stopniu kobiet i mężczyzn. AH bardzo rzadko

występuje u dzieci. W ponad połowie przypadków wystąpienie

autoprzeciwciał przeciwko cz. VIII nie wiąże się z żadną choro-

bą ani stanem klinicznym. Taką postać AH nazywa się idiopa-

tyczną. Dość istotny odsetek (20%) pacjentów z AH stanowią

osoby ze współistniejącą chorobą autoimmunologiczną, naj-

częściej toczniem rumieniowatym układowym, ale także reu-

matoidalnym zapaleniem stawów, wrzodziejącym zapaleniem

jelita grubego czy procesem limfoproliferacyjnym [7]. W 10%

przypadków AH wykrywa się nowotwór złośliwy, najczęściej

rak płuca i gruczołu krokowego [8]. Szczególnie interesującą

242

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

podejrzenie AH

– nagłe wystąpienie skazy krwotocznej

– przedłużenie APTT

diagnostyka laboratoryjna

– test korekcji APTT

– miano inhibitora (j.B./ml)

– aktywność czynnika VIII

inhibitor

tak

nie

duże krwawienie?

dalsza diagnostyka

tak

nie

<5 j.B./ml

>5 j.B./ml

immunosupresja

koncentrat ludzkiego

czynnika VIII,

bardzo rzadko

dezmopresyna

immunosupresja

(prednizon + CTX)

aPCC lub rVIIa

immunosupresja

(prednizon + CTX)

aPCC – koncentrat aktywowanych czynników zespołu

protrombiny ( activated prothrombin complex concentrate ),

APTT – czas cz ciowej tromboplastyny po aktywacji

( activated partial thromboplastin time ), CTX – cyklofosfamid,

j.B. – jednostka Bethesda, rVIIa – rekombinowany aktywny

czynnik VII

tak

nie

zatrzymanie krwawienia?

Ryc. Algorytm postępowania z chorym na hemofilię nabytą (AH) [23]

w badanym osoczu antykoagulantu toczniowego, który jak

wiadomo ( in vivo ) nie wywołuje skłonności do krwawień, lecz

predysponuje do zakrzepów. Jeśli przyczyną przedłużonego

APTT jest obecność w próbce krwi heparyny niefrakcjonowa-

nej, czas trombinowy jest bardzo przedłużony lub nieoznaczal-

ny. Potwierdzeniem obecności antykoagulantu jest przedłużony

APTT mieszaniny równych objętości osocza badanego i osocza

prawidłowego (tzw. test korekcji). Następnie należy oznaczyć

aktywność cz. VIII, która u zdrowych osób mieści się w prze-

dziale 50–150% normy, a u pacjentów z AH – 0–15% normy.

Ostatnim etapem laboratoryjnej diagnostyki inhibitora cz. VIII

jest oznaczenie jego stężenia, czyli miana, wyrażonego w jed-

nostkach Bethesda (j.B./ml). Jedna j.B. jest definiowana jako

liczba przeciwciał inaktywująca 50% aktywności cz. VIII

w mieszaninie równych objętości osocza badanego i prawidło-

wego po 2 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C [12].

Postępowanie

Strategia postępowania z chorym na AH obejmuje 2 głów-

ne cele: doraźny, którym jest leczenie i profilaktyka krwawień,

oraz długofalowy, polegający na eliminacji inhibitora (ryc.).

W hemofilii nabytej związanej z ciążą lub stosowaniem leków

największe znaczenie ma zahamowanie krwawienia, w znacz-

nym odsetku przypadków przeciwciała zanikają bowiem sa-

moistnie w ciągu kilku, kilkunastu miesięcy od porodu lub

zaprzestania przyjmowania leków. Z kolei w nielicznych przy-

padkach AH bez towarzyszącej skazy krwotocznej postępo-

wanie będzie się ograniczało do eliminacji inhibitora. Zawsze

należy pamiętać o możliwości współistnienia różnych chorób

sprzyjających wystąpieniu hemofilii nabytej, których wykrycie

i właściwe leczenie może mieć duże znaczenie dla dalszych lo-

sów chorego.

Hemofilia nabyta

243

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

Tabela 1. Leczenie krwawień w hemofilii nabytej

Lek Dawkowanie

koncentrat ludzkiego cz. VIII 50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h

lub w ciągłym wlewie dożylnym*

w przebiegu hemofilii nabytej potwierdziły wyniki badań kli-

nicznych. Leki te mają jednak dwie poważne wady. Po pierw-

sze: nie ma możliwości laboratoryjnej kontroli ich skuteczno-

ści. Po drugie: zastosowanie aPCC i rVIIa związane jest z ol-

brzymimi obciążeniami finansowymi. Wystarczy powiedzieć,

że cena 1 jednostki aPCC (FEIBA, Baxter-Immuno, Austria)

wynosi około 4,5 zł, zaś cena 1 mg rVIIa (NovoSeven, Novo

Nordisk, Dania) oscyluje w granicach 3500 zł. Ze stosowa-

niem aPCC i rVIIa wiąże się ryzyko wystąpienia powikłań za-

krzepowych. Ryzyko to wydaje się nieco większe w przypadku

aPCC [17,18]. Dlatego niektórzy autorzy odradzają równoczes-

ne stosowanie aPCC i leków hamujących fibrynolizę, takich

jak kwas traneksamowy, który skutecznie hamuje krwawienia

śluzówkowe, ale jest przeciwwskazany w przypadku krwiomo-

czu, niewydolności nerek i zakrzepicy.

koncentrat wieprzowego

cz. VIII

50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h*

0,3–0,4 m g/kg mc. (w 100 ml 0,9%

roztworu NaCl) we wlewie

dożylnym trwającym min.

30 minut co 24 h*

aPCC (Feiba, Baxter-Immuno) 50–100 j./kg mc. i.v. co 8–12 h**

rVIIa

(NovoSeven, Novo Nordisk)

70–90 m g/kg mc. i.v. co 2–4 h

15 mg/kg mc. p.o. lub i.v. co 8 h

(dawka dobowa wynosi

zazwyczaj 3 × 1,0 g)

* wskazane monitorowanie aktywności cz. VIII w osoczu chorego

** maksymalna dawka dobowa 200 j./kg mc

# przeciwwskazanie w leczeniu krwawień z dróg moczowych

aPCC – koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny

( activated prothrombin complex concentrate ), cz. VIII – czynnik VIII,

i.v. – dożylnie, p.o. – doustnie, rVIIa – rekombinowany aktywny

czynnik VII

Eliminacja inhibitora

Przeciwciała przeciwko cz. VIII można dość szybko usunąć

z krwiobiegu za pomocą zewnątrzustrojowej adsorpcji na ko-

lumnach opłaszczonych białkiem A gronkowca (Therasorb ® ),

które selektywnie wiąże fragment Fc ludzkich IgG, lub metodą

plazmaferezy [19,20]. Pierwsza metoda jest w Polsce niedostęp-

na. Jeśli chodzi o plazmaferezę, to wymiana 40 ml osocza/kg

(ok. 3 l u dorosłej osoby) pozwala wyeliminować około 50%

całkowitej liczby przeciwciał. Efekt plazmaferezy (podobnie jak

zewnatrzustrojowej adsorpcji) jest jednak krótkotrwały, a sam

zabieg trudny technicznie i możliwy do przeprowadzenia je-

dynie w wysoko specjalistycznych ośrodkach. Dlatego najważ-

niejszą rolę w eliminacji inhibitora odgrywają leki immuno-

supresyjne. Uważa się, że leczenie immunosupresyjne należy

zastosować w jak najkrótszym czasie po ustaleniu rozpoznania

AH, choć zawsze należy wziąć pod uwagę ewentualne przeciw-

wskazania do tej formy terapii. Nie można także zapominać, że

z leczeniem immunosupresyjnym wiąże się ryzyko wystąpienia

wielu działań niepożądanych, np. mielosupresji czy ciężkich

zakażeń, szczególnie groźnych u chorych w podeszłym wieku

i z towarzyszącymi chorobami przewlekłymi.

W tabeli 2. wymieniono leki immunosupresyjne stoso-

wane w eliminacji inhibitora u chorych z AH. W związku

z brakiem danych pochodzących z badań klinicznych z ran-

domizacją uważa się, że leczenie pierwszej linii obejmuje do-

ustne podawanie prednizonu w dobowej dawce 1 mg/kg mc.,

w monoterapii bądź skojarzeniu z cyklofosfamidem (CTX)

[21,22]. Ten ostatni lek podaje się najczęściej doustnie w daw-

ce dobowej 100–150 mg. Korzystną odpowiedź, wyrażającą

się eliminacją inhibitora i normalizacją aktywności cz. VIII

w osoczu, obserwuje się u 60–70% chorych otrzymujących

jednocześnie prednizon i CTX. U pacjentów, u których nie

udało się wyeliminować inhibitora w ciągu 6–8 tygodni sto-

sowania kortykosteroidu i CTX, można zastosować leki tzw.

drugiej linii, do których zalicza się rituksymab, cyklospory-

nę A i inne leki immunosupresyjne oraz immunomodulujące

wymienione w tabeli 2 [10,11,13,23-25]. Zazwyczaj stosuje

się kombinację 2 lub więcej leków, np. winkrystynę (zwykle

w dawce 2 mg i.v. w 1. dniu leczenia) wraz z CTX (500 mg i.v.

Profilaktyka i leczenie krwawień

W tabeli 1. wymieniono leki stosowane w hamowaniu

krwawień u pacjentów z AH [10,11,13,14]. Należy pod-

kreślić, że przetoczenia świeżo mrożonego osocza i krio-

precypitatu są zazwyczaj nieskuteczne, zawarty w nich cz.

VIII występuje bowiem w małych stężeniach i przeciwcia-

ła szybko go neutralizują. Tylko u niewielkiej części cho-

rych z małym mianem inhibitora skuteczne może się oka-

zać zastosowanie dużych dawek koncentratu ludzkiego

cz. VIII. Większe nadzieje wiąże się z wieprzowym cz. VIII,

który u znacznej części chorych nie wykazuje reaktywności

krzyżowej z ludzkim cz. VIII [15]. Trwają prace nad wytwo-

rzeniem wieprzowego cz. VIII metodami inżynierii genetycz-

nej. W piśmiennictwie można znaleźć opisy zatrzymania nie-

groźnych krwawień u chorych z małym mianem przeciwciał

przeciwko cz. VIII po przetoczeniu syntetycznego analogu

wazopresyny – dezmopresyny (Minirin, Ferring, Szwecja).

Dezmopresyna uwalnia cz. VIII ze śródbłonka naczyniowego

do krwiobiegu. Stosując koncentraty cz. VIII i dezmopresy-

nę, należy monitorować aktywność cz. VIII w osoczu chore-

go. O skuteczności leczenia świadczy zwiększenie aktywności

cz. VIII do co najmniej 30% normy.

Zdaniem zdecydowanej większości autorów jednak leka-

mi z wyboru w hamowaniu krwawień u pacjentów z AH są

koncentraty aktywowanych czynników zespołu protrombiny

( activated prothrombin complex concentrate – aPCC) i rekombino-

wanego aktywnego czynnika VII (rVIIa) [16]. Koncentraty

te aktywują krzepnięcie krwi z pominięciem etapu zależnego

od obecności cz. VIII. Ich skuteczność w leczeniu krwawień

244

POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2007; 117 (5-6)

desmopresyna

(Minirin, Ferring)

leczenie wspomagające:

kwas traneksamowy #

(Exacyl, Polfa Warszawa)

ARTYKUŁY POGLĄDOWE

Tabela 2. Leki najczęściej stosowane w celu eliminacji

autoprzeciwciał przeciwko czynnikowi VIII (cz. VIII)

Lek* Dawkowanie

prednizon** 1 mg/kg mc./d p.o. przez maks. 6–8 tygodni

cyklofosfamid** 100–150 mg/d p.o. przez maks. 6–8 tygodni

azatiopryna 2 mg/kg mc./d p.o. przez maks. 6–8 tygodni

cyklosporyna A 10–15 mg/kg mc./d pod kontrolą stężenia

w surowicy, które powinno wynosić

150–350 ng/ml

IVIg 0,3–0,4 g/kg mc./d przez 5 dni lub 1–2 g/kg

mc./d i.v. przez 2–5 dni

rituksymab 375 mg/m 2 1 raz w tygodniu (przez ≥ 4 kolejne

tygodnie)

winkrystyna # 1 mg/m 2 i.v. (maks. jednorazowa dawka 2 mg)

2-CDA 0,1 mg/kg mc. w 24-godzinnym wlewie i.v.

trwającym 7 dni [25] lub 0,12 mg/kg mc.

w 2-godzinnym wlewie i.v. przez 5 dni

* Najczęściej stosuje się kombinacje ≥ 2 leków (p. tekst).

** W leczeniu pierwszej linii zaleca się równoczesne stosowanie

prednizonu i cyklofosfamidu w dawkach wskazanych w tabeli.

# najczęściej z cyklofosfamidem lub prednizonem (p. tekst)

d – doba, IVIg – immunoglobuliny podawane dożylnie ( intravenous

immunoglobulins ), 2-CDA – 2-chlorodeoksyadenozyna, inne – patrz

tab. 1

PIŚMIENNICTWO

1. Gawryl MS, Hoyer LW. Inactivation of factor VIII coagulant activity by two different

types of human antibodies. Blood. 1982; 60: 1103-1109.

2. Delgado J, Jimenez-Yuste V, Hernandez-Navarro F, et al. Acquired haemophilia: re-

view and metaanalysis focused on therapy and prognostic factors. Brit J Haematol.

2003; 121: 21-35.

3. Kessler CM. An introduction to factor VIII inhibitors: the detection and quantitation.

Am J Med. 1991; 91: 1-5.

4. Scandella D, Mattingly M, de Graaf S, et al. Localization of epitopes for human fac-

tor VIII inhibitor antibodies by immunoblotting and antibody neutralization. Blood.

1989; 74: 1618-1626.

5. Prescott R, Nakai H, Saenko EL, et al. The inhibitor antibody response is more com-

plex in hemophilia A patients than in most nonhemophiliacs with factor VIII autoan-

tibodies. Blood. 1997; 89: 3663-3671.

6. Zakarija A, Green D. Acquired hemophilia: diagnosis and management. Curr Hematol

Rep. 2002; 1: 27-33.

7. Green D, Lechner K. A survey of 215 non-hemophilic patients with inhibitors to fac-

tor VIII. Thromb Haemost. 1981; 45: 200-203.

8. Sallah S, Wan JY. Inhibitors against factor VIII in patients with cancer. Analysis of

41 patients. Cancer. 2001; 91: 1067-1074.

9. Michiels JJ. Acquired hemophilia in women postpartum: clinical manifestations,

diagnosis, and treatment. Clin Appl Thromb Haemost. 2000; 6: 82-86.

10. Kessler C, Nemes L. Acquired inhibitors to factor VIII. In: Rodriguez-Merchan EC,

Lee CA, eds. Inhibitors in patients with haemophilia. Oxford, Blackwell Science,

2002: 98-114.

11. Green D. The management of acquired haemophilia. Haemophilia. 2006; 12 (Suppl 5):

32-36.

12. Kasper CK, Pool JG. Letter: measurement of mild factor VIII inhibitors in Bethesda

units. Thromb Diath Haemorrh. 1975; 34: 875-876.

13. Hay CRM, Brown S, Collins PW, et al. The diagnosis and management of factor VIII

and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors

Organisation. Brit J Haematol. 2006; 133: 1-15.

14. Lozier JN, Santagostino E, Kasper CK, et al. Use of porcine factor VIII for surgical

procedures in hemophilia A patients with inhibitors. Semin Hematol. 1993; 30

(Suppl 1): 10-21.

15. Windyga J, Rzymkiewicz L, Łopaciuk S. Porównanie miana przeciwciał przeciw

ludzkiemu i wieprzowemu czynnikowi VIII u chorych na hemofilię. Acta Haemat Pol.

1996; 27: 27-31.

16. Sallah S. Treatment of acquired haemophilia with factor eight inhibitor bypassing

activity. Haemophilia. 2004; 10: 169-173.

17. Ehrlich HJ, Henzel MJ, Gomperts ED. Safety of factor VIII inhibitors bypass activity

(FEIBA): 10-year compilation of thrombotic adverse events. Haemophilia. 2002; 8: 83-90.

18. Von Depka M. NovoSeven: mode of action and use in acquired haemophilia.

Intensive Care Med. 2002; 28: 222-227.

19. Berntorp E. Methods: plasmapheresis and protein A immunoadsorption. In:

Rodriguez-Merchan EC, Lee CA (eds). Inhibitors in patients with haemophilia.

Oxford, Blackwell Science, 2002: 29-35.

20. Freedman J, Garvey MB. Immunoadsorption of factor VIII inhibitors. Curr Opin

Hematol. 2004; 11: 327-333.

21. Grünewald M, Beneke H, Güthner C, et al. Acquired haemophilia: experiences with

a standardized approach. Haemophilia. 2001; 7: 164-169.

22. Green D, Rademaker AW, Briët E. A prospective, randomized trial of prednisone and

cyclophosphamide in the treatment of patients with factor VIII autoantibodies.

Thromb Haemost. 1993; 70: 753-757.

23. Von Depka M. Immune tolerance therapy in patients with acquired hemophilia.

Hematology. 2004; 9: 245-257.

24. Schulman S, Langewitz P, Livneh A, et al. Cyclosporine therapy for acquired factor

VIII inhibitor in a patient with systemic lupus erythematosus. Thromb Haemost.

1996; 76: 344-346.

25. Sallah S, Wan JY. Efficacy of 2-chlorodeoxyadenosine in refractory factor VIII in-

hibitors in persons without hemophilia. Blood. 2003; 101: 943-945.

26. Lian EC, Villar MJ, Noy LI, et al. Acquired factor VIII inhibitor treated with cyclo-

phosphamide, vincristine, and prednisone. Amer J Hematol. 2002; 69: 294-297.

27. Aggarwal A, Grewal R, Green RJ, et al. Rituximab for autoimmune haemophilia:

a proposed treatment algorithm. Haemophilia. 2005; 11: 13-19.

28. Nemes L, Pitlik E. Ten years experience with immune tolerance induction therapy in

acquired hemophilia. Haematologica. 2003; 88 (Suppl 12): 64-68.

w dniu 1. i następnie – w dniach 2.–5. – 200 mg p.o. co 24 h)

i prednizonem (100 mg doustnie co 24 h w dniach 1.–5.) w cy-

klach 4-tygodniowych [26]. Bardzo obiecujące są doniesienia

o dużej skuteczności rituksymabu podawanego w monoterapii

lub w skojarzeniu z kortykosteroidami lub cyklofosfamidem

[27]. Szacuje się, że do nawrotu AH dochodzi u około 20%

pacjentów, którzy osiągnęli remisję po pierwszym kursie le-

czenia immunosupresyjnego. W takich przypadkach należy

podjąć kolejną próbę eliminacji inhibitora, przy czym można

wykorzystać te same leki immunosupresyjne, które zapewniły

pierwszą remisję. U kobiet w wieku rozrodczym należy unikać

stosowania CTX i innych leków alkilujących. U kobiet w ciąży

z AH zaleca się stosowanie samego kortykosteroidu lub w po-

łączeniu z azatiopryną [13].

Niektórzy badacze uważają, że równoczesne stosowanie le-

ków immunosupresyjnych i dożylnych wstrzyknięć dużych da-

wek cz. VIII przyczynia się do skrócenia czasu potrzebnego do

wyeliminowania inhibitora. Autorzy węgierscy uzyskali elimi-

nację inhibitora u 90% pacjentów z AH po 3 tygodniach stoso-

wania koncentratu ludzkiego cz. VIII (30 j.m./kg mc. co 24 h

przez 1. tydzień, 20 j.m./kg mc. co 24 h przez 2. tydzień i 15

j.m./kg mc. co 24 h przez 3. tydzień) w skojarzeniu cyklofosfa-

midem (200 mg i.v. co 24 h, do czasu podania łącznej dawki

2–3 g) i metyloprednizolonem (100 mg i.v. co 24 h przez 1.

tydzień i w stopniowo zmniejszających się dawkach przez ko-

lejne 2. tygodnie) [28].

Hemofilia nabyta

245

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: