21 października 2004 r.
1. Rola czynników genetycznych w procesie nowotworowym.
2. Kancerogeneza chemiczna.
3. Najczęściej występujące nowotwory dziedziczne – diagnostyka genetyczna, ukierunkowanie postępowania profilaktyczno-leczniczego u członków rodziny z wysokim ryzykiem zachorowania na nowotwory.
4. Zespoły chorobowe przebiegające z wrodzonym zaburzeniem naprawy DNA.
5. Wrodzone wady rozwojowe – podział, mechanizmy patogenetyczne, cechy dysmorficzne i postępowanie diagnostyczne u dziecka z wrodzonymi wadami rozwojowymi.
6. Definicja i podział teratogenów.
7. Wrodzone wady rozwojowe wywołane przez teratogeny fizyczne, chemiczne i biologiczne działające na człowieka.
8. Wybrane embriopatie polekowe, embriopatia cukrzycowa, zespół alkoholowy płodu.
9. Cytogenetyczne testy monitorowania skutków skażeń środowiska.
Choroby nowotworowe, tuż po chorobach układu krążenia, są jedną z głównych przyczyn zgonów w wysoko rozwiniętych społeczeństwach. Nazwa „nowotwór” obejmuje około 200 jednostek chorobowych, różniących się między sobą czynnikami wywoławczymi, przebiegiem, rokowaniem i leczeniem.
Transformacją nowotworową nazywamy proces kumulacji błędów genetycznych w dotychczas prawidłowej komórce, która przez to staje się nieczuła na działanie wewnętrznych i zewnętrznych normalnych mechanizmów kontrolujących wzrost i różnicowanie komórek.
W chorobach nowotworowych uszkodzenia DNA takie jak delecje, translokacje, amplifikacje, insercje czy mutacje punktowe dotyczą genów zaangażowanych w kontrolę wzrostu i/lub różnicowania komórkowego, a także genów odpowiedzialnych za adhezję komórkową (gen kadheryny), neoangiogenezę (MN23), genów zaangażowanych w proces przerzutowania, a także genów układu zgodności tkankowej.
Schemat powstawania transformacji nowotworowej:
gen supresorowy → (1) → komórka ulegająca transformacji ← (2) ← protoonkogen komórkowy
↑
(3)
onkogen wirusowy
1) Mutacja inaktywująca o charakterze recesywnym (teoria podwójnego uderzenia Knutsona). Powyższy mechanizm ustalono na podstawie badań nad siatkówczakiem (retinoblastoma) – mutacja w jednym allelu decyduje o podatności na nowotwór, ale zachorowanie następuje dopiero po wystąpieniu mutacji w drugim allelu.
2) Mutacja aktywująca o charakterze dominującym – do wystąpienia choroby wystarczająca jest mutacja w jednym allelu.
3) Tzw. egzogenna droga transformacji nowotworowej – infekcja i wbudowanie do DNA komórki fragmentu onkogenu retrowirusa. Białkowe produkty onkogenu blokują następnie prawidłowe białka regulacyjne komórki i w ten sposób zaburzają jej metabolizm.
Karcinogeneza jest procesem wieloetapowym, który poprzedza inicjacja transformacji na poziomie pojedynczej komórki, zaś efektem końcowym jest pełne rozregulowanie aparatu genetycznego, mechanizmów homeostazy, a w konsekwencji – zniszczenie całego organizmu. Przyjmując wieloetapowy charakter procesu można uznać, że pojedyncze onkogeny nie wystarczają do wywołania pełnej transformacji (z wyj. onkogenu Ras, p. niżej).
preinicjacja → inicjacja → promocja → progresja
↓ ↓
komórka prawidłowa →→→→ guz łagodny → guz złośliwy → PRZERZUTY
(PROLIFERACJA)
Podstawowe znaczenie w transformacji nowotworowej komórkima inaktywacja genów supresorowych i aktywacja onkogenów.
Protoonkogeny są to geny ulegające ekspresji w komórkach prawidłowych i spełniające podstawową rolę w regulacji procesów wzrostu, różnicowania i dojrzewania pojedynczych komórek. Stają się onkogenami na skutek przynajmniej punktowej zmiany sekwencji DNA.
Protoonkogeny mają stałą lokalizację w chromosomach i w normalnych komórkach stanowią ok. 1% wszystkich genów. Podobnie jak większość genów kodujących białka, występują w haploidalnym genomie w pojedynczych kopiach. Istnieje duża homologia DNA onkogenów komórkowych (c-onc) z sekwencjami onkogennych retrowirusów (v-onc). Różnica polega na braku intronów w obrębie onkogenów wirusowych.
Poznano różne metody aktywacji protoonkogenów:
• Mutacja punktowa w obrębie protoonkogenu powoduje zmianę informacji dotyczącej kodowania białek. Zmienione białko może indukować jedną lub więcej zmian związanych z rozwojem nowotworu (skrajnym przypadkiem jest onkogen Ras – pojedyncza mutacja w jego obrębie jest wystarczająca do wytworzenia silnie rakotwórczych białek stymulujących rozwój raka pęcherza moczowego).
• Amplifikacja polega na zwielokrotnieniu liczby kopii genów. Liczba kopii onkogenów w niektórych nowotworach może sięgać kilku, kilkudziesięciu, a nawet powyżej stu.
• Translokacja polega na przemieszczeniu protoonkogenu w miejsce chromosomowe objęte działaniem regulacji ekspresji innego genu (np. immunoglobuliny). Ten typ aktywacji występuje np. w chłoniaku Burkitta (przeniesienie promotora dla immunoglobuliny z chromosomu 14 w okolice protoonkogenu Myc na chromosomie 8), szpiczaku, białaczkach. Translokacje w tych typach nowotworów są swoiste. Powstawanie translokacji jest ułatwione dzięki temu, że protoonkogeny często znajdują się w tzw. miejscach kruchych.
• Insercja polega na wbudowaniu w rejon poprzedzający protoonkogen lub przylegający do jego końca silnych sygnałów transkrypcyjnych typu promotorów lub tzw. sekwencji wzmacniających transkrypcję.
Onkoproteiny kodowane przez onkogeny dzielą się na jądrowe i cytoplazmatyczne. Na podstawie lokalizacji oraz struktury i czynnościowych właściwości białkowych produktów protoonkogenów dokonano ich podziału na siedem klas:
1) czynniki wzrostu;
2) białka receptorowe i niereceptorowe wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej;
3) białka receptorowe, którym brak aktywności kinazy tyrozynowej;
4) białka G związane z błoną cytoplazmatyczną;
5) białka wykazujące aktywność kinazy serynowej;
6) receptory cytoplazmatyczne;
7) białka uczestniczące w transkrypcji genów.
W cyklu komórkowym wyróżniamy mechanizmy kontroli zewnętrzne (związane z mechanizmem sprzężenia zwrotnego) i wewnętrzne. Najważniejsze wewnętrzne czynniki powodujące postępowanie cyklu to cykliny i kinazy cyklinozależne, działające w czteroskładnikowych kompleksach powodujące przechodzenie cyklu do następnej fazy. Czynniki hamujące postępowanie cyklu to produkty genów supresorowych (przede wszystkim genu p53,).
Szczególne znaczenie w procesie transformacji nowotworowej ma I punkt kontrolny cyklu komórkowego (przejście fazy G1 w fazę S). W tym miejscu działa białkowy produkt genu p53, wpływając na transkrypcję czynników naprawy DNA (hamujących replikację DNA) lub kierując komórkę na drogę apoptozy. Wagę tego procesu podkreślają wyniki badań, według których mutacje genu p53 wykrywane są w 80% wszystkich nowotworów.
Czynniki toksyczne działające na organizm dzieli się na:
1) Czynniki genotoksyczne, uszkadzające DNA w sposób bezpośredni lub pośredni;
2) Czynniki epigenetyczne, zwane też kokancerogenami, czyli związki, które nie wiążą się bezpośrednio z DNA, ale zazwyczaj działają na etapie promocji, wzmacniając działanie związków rakotwórczych. Przykładem jest olej krotonowy, zwielokrotniający rakotwórcze działanie benzopirenu. Do kokancerogenów należą również pestycydy chlorowane.
kancerogen bezpośredni prekancerogen
detoksykacja ←–––––––––––––––––––––––––– kancerogen ostateczny
naprawa DNA ←—————————————— kowalencyjne wiązanie z DNA
↓ ↓ ↓
kompletna niekompletna —————————–→ zaburzenia genetycznych mechanizmów
regulacji podziału komórek
↓
INICJACJA PROCESU NOWOTWOROWEGO
Nowotwory (zespoły nowotworów) dziedziczne występują stosunkowo rzadko, niemniej zdarzają się. Szacuje się, że 5–10% wszystkich nowotworów złośliwych powstaje w wyniku predyspozycji wykazującej rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego.
Zadaniami poradnictwa genetycznego w nowotworach dziedzicznych są:
– wykrywanie rodzin z zespołem wysokiej predyspozycji do nowotworów;
– potwierdzenie lub wykluczenie istnienia predyspozycji u poszczególnych członków rodziny z nowotworem dziedzicznym;
– otoczenie osób predysponowanych pełną, wielokierunkową opieką lekarską/
Rak piersi jest w Polsce najczęstszym występującym u kobiet nowotworem złośliwym. Co roku wykrywa się 8 tys. nowych zachorowań. Najwięcej spośród nich opisuje się u kobiet powyżej 50. roku życia (X = 61).
Do najistotniejszych czynników ryzyka należą:
– rak piersi w rodzinie;
– wiek powyżej 50 lat;
...
Zaaczku