Ból.pdf

Artykuł poglądowy

Zbigniew Żylicz 1, 2 , Małgorzata Krajnik 2

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy

Jak powstaje ból? Neurofizjologia

bólu dla początkujących

The mechanisms of pain. Pain neurophysiology for beginners

Streszczenie

W niniejszym artykule opisano mechanizmy molekularne, które odpowiadają za aktywację nocyceptorów na

zakończeniach obwodowych włókien nerwowych, a następnie za przewodzenie sygnałów bólowych do

centralnego układu nerwowego. W dalszej części publikacji zwrócono uwagę na mechanizmy komórkowe

odpowiedzialne za przewodnictwo bólu czy sensytyzację w bólu zapalnym i neuropatycznym, mogącą

prowadzić do utrwalania się bólu.

Słowa kluczowe: ból przewlekły, patofizjologia, endogenne opioidy, sensytyzacja rdzenia kręgowego,

ból neuropatyczny

Abstract

This article will first review the evidence of the molecular mechanisms by which different classes of nociceptors

respond to novious stimuli at their peripheral terminals and convert these stimuli into signals transmitted to

the central nervous system. Second, the article will describe cellular and molecular signaling pathways that

underlie the sensitization of these transduction mechanisms during inflammation and nerve injury and how

these processes may underlie the generation and maintenance of chronic pain.

Key words: chronic pain, patophysiology, endogenous opioids, spinal sensitization, neuropathic pain

Wstęp

śladu. Bodźce, które się powtarzają, powodują bar-

dzo szybko zmiany adaptacyjne w centralnym ukła-

dzie nerwowym (CUN) i aktywację szeregu syste-

mów, zarówno podtrzymujących, jak i hamujących

ból. W rdzeniu kręgowym i w mózgu dochodzi do

syntezy i aktywacji różnych układów receptorowych,

a także do syntezy różnych związków modyfikują-

cych odczuwanie bólu. Od niedawna wiadomo, że

istotną rolę w tym procesie „plastyczności” CUN od-

grywają komórki glejowe. Jest to bardzo zawiły

i dotychczas mało poznany proces, który może do-

prowadzić do utrwalenia się bólu nawet po zanik-

nięciu bodźca bólowego.

Zanim uświadomimy sobie, że coś boli, w na-

szym organizmie odbywa się wiele procesów fizjolo-

gicznych. Aby bodziec bólowy spełnił swoje zada-

nie, musi być przekazany szybko, w ciągu (mili)se-

kund. Ból ostry ostrzega o zbliżającym się lub zaist-

niałym niebezpieczeństwie. Ból przewlekły natomiast

powoduje, że chora część ciała, np. kończyna, jest

„unieruchamiana” i nieużywana, przez co zwiększa

się szansa na powrót do zdrowia.

Pojedyncze, ostre bodźce bólowe zanikają i praw-

dopodobnie nie pozostawiają po sobie żadnego

Adres do korespondencji: dr med. Małgorzata Krajnik

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej AM w Bydgoszczy; e-mail: mkrajnik@poczta.onet.pl

Polska Medycyna Paliatywna 2003, 2, 1, 49–56

www.pmp.viamedica.pl

Hospice Rozenheuvel w Rozendaal, Holandia

Polska Medycyna Paliatywna 2003, tom 2, nr 1

Bodziec bólowy (np. mechaniczny, termiczny lub

chemiczny) uaktywnia receptory bólowe na zakoń-

czeniach nerwowych. Mówi się wtedy o bólu „re-

ceptorowym” lub „nocyceptywnym”. Istnieją dwa

typy włókien nerwowych, które są wyspecjalizowa-

ne w przewodnictwie bólowym — włókna typu C

i typu A- d .

Odpowiedź zapalna (np. towarzysząca uszkodze-

niu tkanki) prowadzi do szybkiego, w ciągu około

godziny, uczynnienia receptorów opioidowych na

obwodowym zakończeniu włókien C. Ponadto stop-

niowo wzmaga się synteza i transport aksonalny

nowych receptorów opioidowych (ryc. 1). Po kilku

dniach trwania zapalenia gęstość receptorów opio-

idowych w tkance zmienionej zapalnie jest wielo-

krotnie większa w porównaniu z tkanką zdrową.

Ten mechanizm uwrażliwiania dotychczas „śpią-

cych” receptorów, a także powstawania nowych

w tkance zmienionej zapalnie stwarza możliwość

hamowania bólu w miejscu, gdzie on powstaje.

I tu uwidacznia się rola prawidłowo funkcjonują-

cego układu immunologicznego. W miejsce zapa-

lenia wędrują limfocyty i makrofagi, które zawie-

rają zsyntetyzowane przez siebie endogenne opio-

idy. Pod wpływem cytokin, przede wszystkim IL-1

(interleukina 1) oraz czynnika uwalniającego kor-

tykotropinę (CRF, corticotropin releasing factor ),

uwalniają one opioidy działające na uczynnione re-

ceptory na włóknach C, prowadząc do zahamowa-

nia przewodzenia potencjału czynnościowego, czyli

hamowania transmisji bólu. Ponadto opioidy ha-

mują uwalnianie neurotransmiterów zapalenia

z włókien C, przede wszystkim substancji P oraz

białka związanego z genem kalcytoniny (CGRP, cal-

cytonin gene related peptide ), czyli mają działanie

przeciwzapalne. Osoby z chorobą nowotworową

czy AIDS słabiej bronią się przed bólem i częściej

niż inni cierpią z jego powodu, między innymi dla-

tego, że zawodzi ich układ immunologiczny. Ten

mechanizm obwodowy wykorzystywany jest coraz

powszechniej w praktyce klinicznej poprzez stoso-

wanie opioidów obwodowo na miejsce zmienione

zapalnie (np. dostawowo, na owrzodzenia skórne

czy śluzówkowe, dopęcherzowo itd.) (ryc. 1).

Włókna typu C

Włókna typu C są bardzo cienkie i wrażliwe na

uszkodzenie. Nie posiadają one osłonki mielinowej,

przez co przewodzenie bodźców bólowych odbywa

się bardzo powoli — 0,5–2 m/s. Bodźce bólowe cha-

rakteryzuje tendencja do sumowania się, przez co

powstaje cała „fala” bólu, w przeciwieństwie do szyb-

ko przemijającego bólu ostrego. Włókna C, których

jest bardzo dużo, są połączone w „siatkę” [1]. Dlate-

go też pole obsługiwane przez rozgałęzienia

włókien C jest zwykle rozległe i chory tylko w przy-

bliżeniu potrafi zlokalizować ten ból. Włókna C re-

agują na bodźce mechaniczne, termiczne i chemicz-

ne. Przewodzą one nie tylko bodźce bólowe, ale tak-

że bodźce świądowe (jest to część włókien szczegól-

nie wrażliwa na histaminę) [2]. Ból przewodzony

przez włókna C jest opisywany przez pacjentów jako

rwący, szarpiący, pulsujący. Na zakończeniach tych

włókien nerwowych znajdują się różne receptory.

Jednymi z ważniejszych są receptory opioidowe [3].

Białka wchodzące w skład tych receptorów są synte-

tyzowane w komórkach zwojowych i transportowa-

ne wewnątrz aksonów zarówno w kierunku synaps

w rogach tylnych rdzenia kręgowego, jak i w kierun-

ku zakończeń nerwowych w tkankach obwodowych.

Receptory w postaci nieaktywnej, „śpiące”, są wbu-

dowywane w błonę komórkową zakończeń nerwo-

wych [3]. Mogą one być „obudzone” poprzez pro-

ces zapalny. Różne cytokiny produkowane przez ko-

mórki zapalne są w stanie przeniknąć przez uszko-

dzoną osłonkę perineurium i uaktywnić receptory.

W ten sposób uaktywniane są też receptory opioido-

we, które po uwrażliwieniu są w stanie reagować na

endogenne i egzogenne opioidy. Zwykle proces

uaktywniania receptorów opioidowych odbywa się

w ciągu godzin. Zakończenia nerwowe włókien C są

dodatkowo „uwrażliwiane” przez prostaglandyny

i inne mediatory. Zahamowanie syntezy prostaglan-

dyn niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, a tak-

że zahamowanie procesu zapalnego kortykostero-

idami, powoduje zmniejszenie wrażliwości włókien

nerwowych i podwyższenie progu bólowego.

Podstawowy obwodowy mechanizm wewnętrz-

ny obrony przed bólem opiera się na dobrym współ-

działaniu układu nerwowego z immunologicznym.

Włókna typu A-

Cienkie włókna mielinowe A- d różnią się znaczą-

co od włókien C. Mają one o wiele mniejsze pola

receptorowe, przez co choremu o wiele łatwiej okreś-

lić miejsce, które boli (np. po ukłuciu igłą). Impulsy

bólowe są przewodzone do rdzenia kręgowego

o wiele szybciej niż w przypadku włókien C. Pozwa-

la to na szybką reakcję „ucieczki” lub przygotowa-

nia do „walki”. Na włóknach tych praktycznie nie

ma receptorów opioidowych, natomiast receptory

bólowe znajdujące się na tych zakończeniach są za-

wsze w stanie gotowości. Istnieją tylko ograniczone

możliwości farmakologicznej modyfikacji działania

tych receptorów. W praktyce łatwo jest hamować

ból przewlekły, „powolny” za pomocą leków anal-

www.pmp.viamedica.pl

Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?

Czynnik uwalniający

kortykotropinę

Komórka zwojowa

rogów tylnych

Makrofag

Receptor dla czynnika

uwalniającego kortykotropinę

Receptor opioidowy

Substancja P

lub białko związane

z genem kalcytoniny

Interleukina 1

Opioidy

Receptor dla interleukiny 1

Limfocyt

Rycina 1. Przewodzenie bólu włóknami C

Figure 1. C-fiber pain conduction

getycznych, a trudno zablokować ból „ostry”, czyli

„szybki”. W obserwacji klinicznej, przy rozróżnianiu

tych dwóch rodzajów bólu, ważne są następujące

spostrzeżenia:

— ból w spoczynku jest łatwy do złagodzenia, na-

tomiast trudniej jest leczyć ból przy poruszaniu,

co prawdopodobnie wynika z faktu, że ten drugi

rodzaj bólu zawiera komponenty bólu „szybkie-

go”;

— przy złamaniu patologicznym kości zwykle nie

udaje się znieść bólu całkowicie; bardziej sku-

teczne jest unieruchomienie złamanej kończyny

niż stałe zwiększanie dawki opioidów;

— pacjent przyjmujący nawet bardzo duże dawki

morfiny zawsze będzie czuł ból przy wprowa-

dzaniu igły dożylnie;

— skutecznym sposobem leczenia bólu „szybkiego”

jest zablokowanie czynności nerwu poprzez blo-

kadę (np. lekami miejscowo znieczulającymi).

w pęcherzykach transmiterów bólowych, do których

należą między innymi glutamina i substancja P (ryc. 2).

Substancje te wydzielone do przestrzeni międzysy-

naptycznej wiążą się z receptorami postsynaptyczny-

mi i powodują ich pobudzanie. Na sam fakt wydzie-

lenia tych substancji mają wpływ różne receptory pre-

synaptyczne. Znowu jednymi z najważniejszych są tu

receptory opioidowe µ i d , a także receptory a 2 -adre-

nergiczne, receptory GABA B , receptory serotoninowe

5-HT 3 i 5-HT 2 . Wszystkie te receptory są potencjalnym

miejscem działania leków, mogących modyfikować

przewodnictwo bólu (tab. 1).

Tabela 1. Receptory presynaptyczne w rogach

tylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działania

leków

Table 1. Presynaptic receptors in dorsal horn of the

spinal cord as a site of pharmacologic activity

Receptor

Lek modyfikujący

presynaptyczny

powstawanie bólu

Co się dzieje dalej z bodźcem bólowym?

GABA B

Baklofen

Receptory presynaptyczne

Po podrażnieniu receptorów na zakończeniach

nerwów czuciowych bodziec wędruje w kierunku ro-

gów tylnych rdzenia kręgowego i dociera do zakoń-

czenia synaptycznego. Impuls elektryczny jest w sta-

nie doprowadzić do uwolnienia zmagazynowanych

Opioidowy

Morfina, fentanyl

Metadon

Serotoninowe

5-HT 2

Ketanseryna

5-HT 3

Ondansetron

Adrenergiczne

a 2

Klonidyna

www.pmp.viamedica.pl

Polska Medycyna Paliatywna 2003, tom 2, nr 1

Leki podawane systemowo, jeżeli przedostaną się

przez barierę krew-mózg lub zostaną podane bez-

pośrednio do przestrzeni podpajęczynówkowej, są

w stanie wywrzeć znaczący wpływ na powstawanie

bodźców bólowych. Opioidy podane podpajęczy-

nówkowo (zwłaszcza morfina), działając na swoje

presynaptyczne receptory, przede wszystkim hamują

uwalnianie neuromediatorów (np. substancji P) do

przestrzeni synaptycznej i w ten sposób wygaszają

transmisję bólu (ryc. 2).

Tabela 2. Receptory postsynaptyczne w rogach

tylnych rdzenia kręgowego jako miejsce działania

leków

Table 2. Postsynaptic receptors in dorsal horn of the

spinal cord as a site of pharmacologic activity

Receptor

Lek modyfikujący

postsynaptyczny

działanie receptora

NMDA

Mg ++ , L-ketamina, metadon

GABA A

Midazolam

GABA B

Baklofen

Adrenergiczne

a 2

Klonidyna

Receptory postsynaptyczne

Opioidowe

m Morfina

d Metadon

NMDA (N-methyl-D-aspartate ) — receptory N-methyl-D-asparaginianowe

Receptory NMDA

Po wydzieleniu glutaminy i substancji P do prze-

strzeni międzysynaptycznej w rogach tylnych rdze-

nia kręgowego dochodzi do interakcji z receptorami

postsynaptycznymi. Najważniejszymi są receptory

N-methyl-D-asparaginianowe (NMDA, N-methyl-D-

-aspartate ), receptory AMPA (modyfikowane m.in.

przez układ GABA) czy też receptory NK-1 dla sub-

stancji P. W błonie postsynaptycznej znajdują się także

receptory opioidowe, chociaż ich gęstość jest o wiele

mniejsza niż receptorów opioidowych presynaptycz-

nych. Receptory postsynaptyczne w rogach tylnych

rdzenia kręgowego również są potencjalnym miej-

scem modyfikowania przewodnictwa bólu (tab. 2).

Sensytyzacja rdzenia kręgowego

Jeżeli bodziec obwodowy jest wystarczająco silny lub

jest powtarzany (jak w przypadku bólu zapalnego, prze-

wlekłego), przekaźnictwo bólowe w rdzeniu kręgowym

staje się złożone. Z jednej strony zostają uwolnione sub-

stancje endogenne mające na celu zahamowanie bodź-

ca bólowego; z drugiej, dochodzi do „nasilenia” i „utrwa-

lenia” bodźca bólowego w rdzeniu kręgowym.

Jest to bardzo skomplikowany i dotychczas mało

poznany proces przebudowy ośrodków rdzenia krę-

Baklofen

Opioidy

Klonidyna

5-HT 3

Ketanseryna

5-HT 2

Glutaminian

Substancja P

Glutaminian

AMPA

DAMGO

Morfina

Opioidy

Ketamina

NMDA

Klonidyna

Midazolam

Potas

GABA A

a 2

Midazolam

Baklofen

Receptory postsynaptyczne

Rycina 2. Receptory pre- i postsynaptyczne w rogach tylnych rdzenia kręgowego. NMDA ( N-methylo-D-aspartate )

— receptory N-methyl-D-asparaginianowe; GAMA ( gamma-aminobutyric acid ) — kwas g -aminomasłowy; NK-1 —

receptor neurokininowy 1; DAMGO — selektywny agonista receptora opioidowego m ; AMPA — receptory wiążą-

ce kwas a-amino-3-hydroxy-5-metylo-4-isoksazolopropinowy

Figure 2. Pre- and postsynaptic receptors in dorsal horn of spinal cord

www.pmp.viamedica.pl

Zbigniew Żylicz, Małgorzata Krajnik Jak powstaje ból?

gowego, w którym istotną rolę odgrywają komórki

glejowe. W zjawisku sensytyzacji rdzeniowej podsta-

wowe znaczenie ma aktywacja receptorów NMDA,

które odpowiadają zarówno za utrwalanie się bólu,

jak i jego słabszą wrażliwość na stosowane opioidy.

Prawdopodobnie jednak istnieje wiele innych recep-

torów, których działania jeszcze nie znamy. Co cie-

kawe, zauważono, że stosowanie antagonistów

NMDA w przewlekłych zespołach bólowych nie tyl-

ko przywracało wrażliwość na opioidy, ale także

hamowało rozrost gleju w rdzeniu kręgowym.

Kora mózgowa

Układ limbiczny

Wzgórze

Zstępująca droga hamowania bólu

Okołowodociągowa

substancja szara

Śródmózgowie

Jądro

szwu

wielkie

Śródmózgowie i rdzeń przedłużony

Kolejnym strategicznym piętrem modyfikacji bólu

jest śródmózgowie i rdzeń przedłużony. Tam wła-

śnie rozpoczynają się drogi zstępujące, które albo

podtrzymują, albo hamują przewodzenie bólu w rdze-

niu kręgowym. W drodze zstępującej hamującej ból

istotnymi neurotransmiterami są serotonina i nora-

drenalina. Wiele leków działa bezpośrednio na tę

drogę, np. hamując zwrotny wychwyt serotoniny w sy-

napsach, a przez to nasilając przewodnictwo seroto-

ninergiczne (tramadol, amitryptylina). Droga zstępu-

jąca hamowania bólu jest kontrolowana przez ko-

mórki on i off , które podlegają regulacji opioider-

gicznej i układu GABA. Po systemowym podaniu opio-

idów, które przechodzą przez barierę krew-mózg (fen-

tanyl, w mniejszym stopniu morfina) i docierają do

swoich receptorów w śródmózgowiu, aktywuje się

hamująca droga zstępujaca i w ten sposób powstaje

efekt przeciwbólowy (ryc. 3).

Nocyceptory obwodowe, rogi tylne rdzenia krę-

gowego, drogi zstępujące hamowania bólu rozpo-

czynające się w śródmózgowiu — to kolejne stacje

przekaźnikowe transmisji bólowej. Jednak to nie

wszystko. Percepcja bólu podlega modyfikacji ośrod-

ków korowych. Wszelkie emocje, depresja, lęk będą

wpływały na odbiór bólu. Natomiast ekspresja bólu

zależy także w dużej mierze od różnych czynników

kulturowo-środowiskowych. Wcześniejsze doświad-

czenie, znaczenie, jakie przywiązuje się do danego

bodźca bólowego, a także dowolna i niedowolna

interpretacja tego bodźca mają wpływ na sposób,

w jaki wyrażamy swój ból. Również ten najwyższy

poziom transmisji bólu może być modyfikowany,

np. poprzez metody psychoterapeutyczne, leczenie

lęku, depresji itd.

Rdzeń

przedłużony

Rogi tylne rdzenia

Nocyceptory

Rycina 3. Droga zstępująca hamowania bólu

Figure 3. Descending pathway of pain control

wego. Charakterystyka bólu jest bardzo różna i w du-

żej mierze zależy od mechanizmu uszkodzenia ner-

wów (całkowite przecięcie, częściowe uszkodzenie,

naciekanie, drażnienie, ucisk). Istnieje wiele różnych

hipotez tłumaczących, jak powstaje ten ból, a raczej

jego składowe, oraz dlaczego tak szeroka gama le-

ków i metod znajduje zastosowanie w jego terapii.

Jednym z prostszych do wytłumaczenia zespo-

łów bólu neuropatycznego jest ból po uszkodzeniu

nerwu obwodowego, np. na skutek zabiegu chirur-

gicznego (ryc. 4A, B, C). W wyniku uszkodzenia ner-

wu na obwodzie dochodzi do wzmożonego uwal-

niania cytokin prozapalnych (Il-1, IL-6, TNF), które

nasilają ból. Ponadto następuje rozkrzewianie, czyli

„pączkowanie” uszkodzonego nerwu. W tych nie-

prawidłowo rozkrzewiających się końcówkach ner-

wu gromadzą się kanały sodowe, co powoduje, że

miejsca stają się ogniskami nieprawidłowej, samo-

podtrzymującej się aktywacji i wyładowań. To samo

dzieje się w drugiej końcówce uszkodzonego włók-

na, czyli w rogach tylnych rdzenia kręgowego —

następuje rozkrzewianie i gromadzenie się kanałów

sodowych oraz patologiczna aktywacja i powstają

ogniska nieprawidłowych wyładowań (ryc. 4A).

W konsekwencji rdzeń kręgowy jest stale bombar-

dowany fałszywą informacją, że na obwodzie cią-

gle działa jakiś bodziec bólowy, mimo że już nic

Ból neuropatyczny

Ból neuropatyczny jest konsekwencją uszkodze-

nia CUN lub częściej obwodowego układu nerwo-

www.pmp.viamedica.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: