Nadkrzepliwość wyraża stałe tworzenie aktywnego czynnika II.doc

Nadkrzepliwość wyraża stałe tworzenie aktywnego czynnika II (trombiny). Aktywność trombiny utrzymywana jest w ryzach przez:

serpiny - najistotniejsza jest antytrombina (AT) i drugi kofaktor heparyny

(HC II); oba te inhibitory do hamowania trombiny wymagają obecności heparyny   jako   kofaktora   (lub   też   innych   podobnie   działających siarczanowanych GAG związanych z błoną śródbłonka), chory śródbłonek = niewystarczająca czynność kofaktorówAT i HCII, TFPI i innych serpin;

- produkty degradacji fibryny i fibrynogenu - również blokują centrum aktywne trombiny,

- PAI-1 jest łatwo kompleksowany przez witronektynę, gdy dołączy się jeszcze heparyna to taki kompleks będzie hamował trombinę.

Trombiina jest aktywatorem:

- szeregu proenzymów w szlakach prowadzących do jej tworzenia - czynników V, Viii, X, Xi, a zatem utworzenie trombiny to i arnplitikacja efektów prowadzących do tworzenia dalszych cząsteczek,

- tworzenia cz. X!!ia (z cz. XIII) - jest to transpeptydaza:

• powoduje utworzenie wiązań kowalencyjnych w sieci fibrynowej, co ją stabilizuje i czyni ją oporną na działanie czynników mechanicznych,

• katalizuje tworzenie wiązań kowalencyjnych między stabilizowaną fibryną i a2-antyplazminą co chroni fibrynę przed zbyt wczesną i nadmierną degradacją przez plazminę - prokarboksypeptydazy B do karboksypeptydazy B w łączności z siecią fibryny:

• koarboksypeptydaza odszczepią reszty Lys z łańcuchów, monomerów i polimerów fibryny, co uniemożliwia przyłączenie się do sieci fibryny plazminogenu i jego aktywację do plazminy - także chroni fibrynę przed nadmiernym i przedwczesnym, rozkładem, ale w nadmiarze ten efekt wyraża się w tworzeniu skrzeplin.

Ten efekt powodowany przez trombirsę poprzez SiarbohsypeptycSazę B nazywa się aktywnością TAR (Thrombin Activafed Fibryuolisis Inhibitof)

Niewystarczające hamowanie trombiny prowadzi do nadmiernego powstawania stabilizowanej fibryny, chronionej iprzed degradacją przez plazminę poprzez bezpośrednie hamowanie plazminy przez działanie as-antyplazminy jak również działalność TAFI.

Fizjologiczne tworzenie fibryny zachodzące w łączności z błonami komórek (w tym i śródbłonka) jest cudownym induktorem wydzielania t-PA ze śródbłonka - jest to naturalna ochrona przed kumulacją fibryny w kontakcie ze ścianą naczynia.

Nietrombogenność komórek śródbłonka, wyraża się m.in. niewystarczającą gęstością trombomoduliny w błonie:

- powoduje niewystarczającą czynność białek C i S. Białko C i jego kofaktor białko S:

• powodują degradację czynników V i VIII - przerywają tym samym tworzenie fibryny,

• jest inhibitorem PAI-1, składając się na jego czynność (preferowanie układu • fibrynolitycznego),

- nadmierna aktywność TĄFI.

Chory śródbłonek to niewystarczająca czynność trombiny przez trombomodulinę, ale działa nadal przez receptor serpentynowy, co wyraża się w przewadze uwalniania PAI-1 nad t-PA (brak efektu fibrynolitycznego zależnego od t-PA).

Trombina działa także przez receptor serpentynowy na płytki krwi. Pobudzone przez hią płytki uwalniają:

- agonistów płytkowych magazynowanych jak i syntetyzowanych,

- PAI-1 (wzrasta jego stężenie w skrzeplinie),

-         cytokiny - pobudzają trombogenność śródbłonka.

Trombina znajduje tal<że receptory w różnych komórkach wywierając efekt mitogenny

np. w fibroblastach i szeregu komórek nowotworowych.

Kluczowa pozycja w p»zewieh5ych zespołach wykrzepiania wewnątrznaczyniowego należy do trombsny.

Jej generowanie zachodzi w łączności z płytkami krwi i trombogennością komórek

śródbłonka.

Następstwa przewlekłego wewnątrznaczy!iiowego krzepnięcia:

- są potężnym ogniwem patogenetycznym w rozwoju miażdżycy,

- tworzenie skrzeplin i aktywacja szeregu procesów je tworzących - ogniwo patogenetyczne w każdym odczynie zapalnym,

- zatorowość skrzeplinowa naczyń;

• płucnych,

• serca,

• OUN,

• innych narządów.

Może być ostra - połączona z zawałem serca, udarem mózgu, bądź reakcją wstrząsową w związku z zablokowaniem  naczynia tętniczego w płucach. Może być też przewlekła, prowadząca do nadciśnienia typu płucnego, hipoperfuzji mięśnia sercowego i postępującego niedokrwienia mózgu.

Możemy ingerować w czynność płytek:, '

- osłabiać ich reaktywność (kwas acetylosalicylowy ASA),

- blokując „koronne" receptory aiibp3-(integrynowe).

Niezależnie od drogi pobudzenia płytek krwi (nie ważny jaki agonista), zawsze dochodzi do transmisji sygnałów na różnych szlakach. Jednym z nich jest szlak uruchomiony przez fosfolipazę A2. Uwalnia ona kwas arachidonowy, który jest zużywany w płytkach przez cyklooksygenazę (czynność lipooksygenazy i inne drogi przemian AA są tu nieistotne). Tworzą się cykliczne nadtlenki prostaglandyn PGH2 i PGG2, będące substratami do tworzenia prostaglandyn pro- i antyagregacyjnych.

W płytkach krwi z cyklicznych nadtlenków prostaglandyn jest syntetyzowany tromboksan Aż (TXAz). Jest on najsilniejszym agonista płytek. W nad krzepliwości musi być brana pod uwagę jego czynność na naczynia (zwiększa napięcie miocytów i tym samym zwiększa opory tętnicze) i na śródbłonek (zmniejsza tworzenie EDHF, NO, t-PA, i PGb). Jest to bardzo niebezpieczny autakoid. Jego czynność może być hamowana poprzez hamowanie jego tworzenia czyli inaktywację cyklooksygenazy.

Jednym z lepszych leków, powszechnie stosowanym w prewencji miażdżycy i w nadkrzepliwości, jest kwas acetylosalicylowy, zawarty w tabletce o dowolnej nazwie (pojawia się pytanie ile mg dziennie należy podać aby utrzymać w ryzach płytki krwi). Pomaga tylko częściowo, bo istnieją inne szlaki prowadzące do tworzenia skrzeplin, ale zmniejszanie syntezy TXA 2 opóźnia rozwój miażdżycy.

W śródbłonku, z cyklicznych nadtlenków prostaglandyn (PGG;> i PGHz) tworzona jest prosfacyklina PGiy. Komórki śródblonka twoizq własne nadtlenki prostaglandyn (mają własną cyklooksygenazę), jak również korzystają z cyklicznych nadtlenków PG wyprodukowanych przez płytki i inne komórki.

Stosowanie ASA trwale blokuje cyklooksygenazę w płytkach (brak jądra i nie ma syntezy nowych cząsteczek enzymów). W komórkach śródblonka cyklooksygenaza jest odtwarzana przez aparat biosyntezy białek i produkcja PGbjest utrzymana.

Płytki mogą być hamowane także przez:

'   - analogi prostacyklin,

- hamowanie rozkładu cAMP i cGMP (inhibitory fosiodiesterazy - są w herbacie).

i

Receptor anbpa (główna integryna, za pomocą której płytki krwi wiążą się z fibrynogenem) może być biokowany przy pomocy inhibitorów glikopeptydowych zawierających sekwencje RGD.

RGD są to sekwencje trzech aminokwasów (Arg-Gły-Asp), występujące w łańcuchach fibrynogenu poprzez które łączy się on z receptorem integrynowym.

Układ krzepnięcia osoczowego [Utrzymujemy w ryzach poprzez blokowanie syntezy czynników kompleksu protrombiny, ale nie wszystkich etapów, tylko posttranslacyjnej modyfikacji zachodzącej z udziałem witaminy K.

Witamina K jest kofaktorem karboksylazy, wykorzystującej ditlenek węgla i powodującej dołączenie w pozycji y kwasu glutaminowego, dodatkowych reszt karboksylowych w łańcuchu aminokwasów przy końcu N wszystkich proenzymów kompleksu protrombiny, a także innych białek. Co najmniej 10 reszt Glu musi ulec modyfikacji pod wpływem karboksylazy zależnej od wit. K.

Hamowanie tego procesu polega na wyłączeniu czynności wit K jako kofaktora tej karboksylazy, a uzyskuje się to poprzez podawanie doustne pochodnych kumaryny (acetylokumaryna, warfaryna). Są to tzw. antymetabolity witaminy K. W wyniku ich działania powstają cząsteczki proenzymów, w których przy końcu N zabraknie tych co najmniej 10 karboksylowanych reszt kwasu glutaminowego (domeny Gla). Proenzymy za pomocą dodatkowych reszt karboksyiowych łączą się z jonami Ca2", a te z fosfolipidami co składa się na ich przekształcenie do aktywnego enzymu. Brak zmodyfikowanych reszt Glu uniemożliwia ich" aktywację.

Składniki krzepnięcia osoczowego należące do grupy protrombiny:

- czynnik II (protrombina),

- cz.YII,

- cz.lX,

- cz.X,

- białko C i S (układ antykoagulacyjpy i profibrynolityczny),

- białko Z - uczestniczy w wydajnym przekształcaniu protrombiny w trombinę,

- osteonektyna - składnik macierzy międzykomórkowej kości.

ł

Nie należy podawać doustnych antykoagulantów (antymetabolitów wit. K) kobietom ciężarnym, bo mogą one spowodować zaburzenia osteogenezy u płodu.

Bardzo pilnie należy kontrolować Krzepnięcie osoczowe  Wyłączamy aktualne tworzenie prawidłowych cząsteczek czynni!<ów Szepnięcia osoczowego, ale we krwi znajdują się dotychczas zsyntetyzowane - pełnowartościowe czynniki krzepnięcia. Po podaniu antymetabolitów wit. K blokujemy tworzenie prawidłowych cząsteczek białek C i S (białka te mają krótkie ~\-„ ). Istnieje więc niebezpieczeństwo pogłębienia nadkrzepliwości na starcie terapii doustnymi antymetabolitami wit. K. Dlatego należy pamiętać o stosowaniu w tym okresie heparyny (bo jest ona kofaktorem AT, HCII i TFPI).

A zatem stosujmy heparynę pod warunkiem, że jest prawidłowe (co najmniej hemostatyczne) stężenie tych inhibitorów. Wówczas utrzymuje ona w ryzach układ krzepnięcia, ponieważ serpiny (korzystając z niej jako kofaktora) hamują trombinę i inne aktywne enzymy krzepnięcia. Heparynę zatem podajemy jako lek i stężenia farmakologiczne in vivo endogennej heparyny występują w przypadku degranulacji mastocytów (kom. tucznych) - magazynów heparyny.

Hamowanie cz.X

Bardzo ważna sprawa, ponieważ cz.X razem ze swoim kofaktorem - cz.V przekształcają protrombinę do trombiny.

Jednym z inhibitorów cz.X jest drakulina U zwierząt żywiących się krwią (ssących) -nietoperzy, w żołądku długo pozostaje krew płynna, jest to bardzo korzystne, bo panuje reguła, że jeśli nie wszystkie osobniki należące do danej grupy są syte, to syte są zobowiązane do przetoczenia krwi z własnego żołądka do jamy ustnej osobników głodnych. Płynność krwi jest utrzymywana dzięki obecności inhibitora peptydowego hamującego cz. X (i inne) pochodzącego ze ślinianek nietoperza. l  oczywiście syntetyzując  peptydowy inhibitor cz.X naśladujemy sekwencje aminokwasów występujące w drakulinie. Ponadto wiemy, że w ślinie pijawki występuje inhibitor skierowany przeciwko czynnikom krzepnięcia - hirudyna. Aktualnie szereg analogów hirudyny jest stosowanych jako leki.

W   nadkrzepliwości   musimy   ingerować   (wzmacniać)   w  czynność   układu fibrynolitycznego. W eliminacji materiału zatorowego (przyczyna zawałów) stasuje się t-PA. Jego historii rozpoczęła się od jego izolacji z komórek czerniaka (strasznego nowotworu) syntetyzującego duże ilości t-PA. Aktualnie t-PA otrzymuje się z wykorzystaniem metod inżynierii genetycznej, ale jest to lek piekielnie drogi. t-PA  bywa jednak często nieskuteczny, bo w skrzeplinie znajdują się pobudzone płytki uwalniające PAI-1. W skrzeplinie znajduje się PAI-1, cz.XIII, TAFI i as-AP, które uniemożliwiają degradacje fibryny. Jako lek stosowany jest także u-PA.

Bardzo dobrym lekiem, który uratował życie milionom ludzi po dokonanym zawale jest streptokinaza. Pochodzi ona z bakterii Streptococcus hodowanych w dużych 300-litrowych kadziach. Jest to lek tani i bardzo skuteczny, ale jest nośnikiem epitopów i może powodować reakcje alergiczne.