Leki wpływające na układ krwiotworczy i uklad krzepnięcia.doc

LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD KRWIOTWÓRCZY I UKŁAD KRZEPNIĘCIA

W prawidłowych, nieuszkodzonych naczyniach krwionośnych (tętnicach i żyłach) krew pozostaje u zdrowego człowieka w stanie płynnym i nie krzepnie. Jeżeli dojdzie do uszkodzenia ściany naczynia zachodzi proces krzepnięcia krwi, oznacza to że składniki krwi (czerwone i białe krwinki, płytki krwi, włóknik i odpowiednie białka osocza) gromadzą się wokół siebie i zlepiają się ze sobą tworząc skrzep - którego rola polega na zatykaniu, uszczelnieniu uszkodzenia. Krzepniecie krwi jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania organizmu, w przypadku upośledzenia procesu krzepnięcia nie ma możliwości zahamowania krwawienia krwotoku. Ponadto powstanie skrzepu zapoczątkowuje proces gojenia się.

Objętość krwi krążącej jest proporcjonalna do masy ciała i wynosi przeciętnie 80 ml/kg. Objętość osocza to 40 – 50 ml/kg i jest nieco większa u kobiet i mężczyzn. W skład krwi wchodzą: erytrocyty, leukocyty (kwasochłonne, zasadochłonne, obojętnochłonne, makrofagi), płytki krwi.

Hemostaza – zespół mechanizmów, który spełnia następujące funkcje:

1.      umożliwia zatamowanie wypływu krwi w razie uszkodzenia naczyń

2.      zapewnia płynność krążącej krwi w obiegu

Krzepnięcie krwi.

W trakcie badań nad procesem krzepnięcia krwi poszczególnym czynnikom nadano różne nazwy i niektóre miały około 20 różnych synonimów. Ustalono, że poszczególne czynniki będą określane kolejna liczbą rzymską i jednym z synonimów. Czynniki mogą występować w postaci nieaktywnej lub w postaci aktywnej. Jeżeli czynnik występuje w postaci nieaktywnej podaje się tylko liczbę rzymską i synonim (czynnik II – protrombina), jeżeli jest w formie aktywnej przy liczbie rzymskiej dodaje się literę a (czynnik IIa – trombina). Czynniki krzepnięcia krwi o charakterze białek można podzielić na:

1) czynniki zespołu protrombiny, do których zalicza się czynniki II, VII, IX, X (zależne od witaminy K)

2) czynniki wrażliwe na działanie trombiny I, V, VIII, XIII

3) czynniki kontaktu XI i XII

plus czynnik IV – Ca 2+

W momencie zranienia uruchamiają się trzy procesy:

1.              Reakcja naczyniowa – polega na szybkim obkurczeniu ścian naczynia krwionośnego w miejscu uszkodzenia. Odbywa się to w drodze odruchowej, gdyż uszkodzenie naczynia powoduje silne podrażnienie receptorów czuciowych. Komórki nerwowe przekazują informację do OUN, który w odpowiedzi obkurcza mięśniówkę naczynia krwionośnego. Trwa to tylko kilka sekund i umożliwia zahamowanie krwawienia.

2.              W miejscu uszkodzenia naczynia przyklejają się trombocyty do kolagenu „wystającego” ze zniszczonych ścian, a następnie nawzajem do siebie – adhezja płytkowa. Prowadzi to do agregacji płytek, które w miejscu uszkodzenia tworzą tzw. czop płytkowy.

Ponadto w ciągu niespełna minuty płytki uwalniają ze swojej cytoplazmy wiele aktywnych substancji warunkujących dalszy przebieg procesu krzepnięcia krwi. Z płytek uwalniana jest serotonina, która wzmacnia efekt obkurczania naczynia w okolicach zranienia. Kolejnym bardzo ważnym czynnikiem jest tromboksan A, który nasila zlepianie się płytek krwi.

3.              Etap trzeci – właściwy mechanizm krzepnięcia krwi – czyli wytworzenie skrzepu.

W momencie skaleczenia rozpoczynają się dwa niezależne tory przemian, prowadzące do aktywacji kolejnych czynników krzepnięcia krwi, co przypomina kaskadę i tak też jest nazywane (kaskada krzepnięcia krwi).
Taka kaskada ma jednak dwa odgałęzienia: drogę wewnątrzpochodną i zewnątrzpochodną. Nazwa pochodzi od sposobu, w jakim rozpoczyna się aktywacja poszczególnych czynników kaskady krzepnięcia.

- wewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia – biorą w nim udział wyłącznie składniki osocza i trombocyty. Początek reakcji zależny jest od aktywacji czynnika XII. Ten etap prowadzi do aktywacji czynnika X (czynnik Stuarta-Prowera). Ta droga aktywacji czynnika X nazywana jest też „wolną”, gdyż jej uruchomienie trwa kilkadziesiąt sekund.

- zewnątrzpochodny mechanizm krzepnięcia – biorą w nim udział składniki osocza i uszkodzone tkanki. Z uszkodzonych tkanek uwalniana jest tromboplastyna tkankowa, która aktywuje prokonwertynę, która aktywuje czynnik X. Ta droga otrzymała miano „szybkiej”, ponieważ jej uruchomienie trwa 10 sekund.

Pełny schemat krzepnięcia krwi i rozpuszczania skrzepu przedstawia rysunek nr. 1.

Rys. 1. Schemat krzepnięcia krwi i rozpuszczania skrzepu.

LEKI HAMUJĄCE KRZEPLIWOŚĆ KRWI (ANTYKOAGULANTY)

- antytrombina III

- heparyna i jej pochodne (heparyny małocząsteczkowe, heparynoidy)

- antagoniści witaminy K

- leki defibrynujące

- leki trombolityczne

- leki przeciwagregacyjne

- leki hamujące krzepnięcie krwi stosowane in vitro

Leki tej grupy stosowane są w stanach, w których dochodzi do zwiększenia krzepliwości krwi, co może prowadzić do tworzenia zakrzepów w świetle naczyń krwionośnych.

Antytrombina III

Antytrombina III jest fizjologicznym inhibitorem krzepnięcia syntetyzowanym w wątrobie. Hamuje działanie trombiny oraz czynników IX, X, XI, XII. Uaktywnia działanie heparyny jako antykoagulantu. Preparat antytrombiny III jest produkowany przez frakcjonowanie dużej puli osocza wielu zdrowych dawców.

Heparyna

Mukopolisacharyd wytwarzany w wątrobie. Handlowy preparat otrzymuje się z tkanki płucnej bydła lub z błony śluzowej nabłonka jelit świń. Fizjologiczne znaczenie heparyny polega na zapobieganiu powstawaniu skrzepów krwi w łożysku naczyniowym.

Heparyna zmniejsza krzepliwość krwi wpływając aktywująco na główny inhibitor układu krzepnięcia - antytrombinę III. Tworzy kompleks z AT III, który unieczynnia trombinę i aktywowany czynnik X (Xa), w mniejszym stopniu także inne aktywne postacie czynników krzepnięcia będących proteazami serynowymi. Wstrzyknięta w małych dawkach podskórnie wysyca przede wszystkim śródbłonek, makrofagi i komórki siateczki przez co wywiera wpływ przeciwzakrzepowy.

              Heparyna wykazuje działanie p/zakrzepowe, p/zapalne (inaktywuje hialuronidazę), p/alergiczne (hamuje reakcję antygen-przeciwciało), p/miażdżycowe (niepewne).

Zastosowanie:

- konserwowanie krwi

- przetaczanie krwi

- w chirurgii (małe i bardzo małe dawki)

- choroba zakrzepowa żył

- zatory naczyniowe

- miażdżyca naczyń

- leczenie odmrożeń i oparzeń

Przeciwwskazania:

- gruźlica

- czynna choroba wrzodowa

Antidotum dla heparynu jest siarczan protaminy (niskocząsteczkowe, zasadowe białko proste uzyskiwane z jąder ryb łososiowatych. Dzięki swoim właściwościom zasadowym, podana razem z heparyną tworzy nierozpuszczalne sole, które pozbawione są działania hamującego krzepnięcie. Będąc antytromboplastyną hamuje krzepnięcie)

Preparaty.

Aescin –żel, Alcepalan® -żel, Cepan –krem, Coaparin® -roztwór do wstrz. (5 000 j.m./0,2 ml)

Contractubex® -żel, Dolobene –żel,Heparinum -roztwór do wstrz. doż. (25 000 j.m./5 ml)

Heparizen -żel (1000 j.m./g - 8,5 mg/g),Lioton® 1000 -żel (1000 j.m./g),Lipohep® -żel (2400 j.m./g), Savarix –żel, Tointex®

Heparyny małocząsteczkowe:

Otrzymywane są przez chemiczną lub enzymatyczną degradację heparynę pochodzenia zwierzęcego. Hamują głównie aktywność czynnika Xa, a w mniejszym stopniu aktywują antytrombinę III. W porównaniu  z heparyną charakteryzują się lepszą biodostępnością (98%),

w mniejszym stopniu wiążą się z białkami,  słabiej też hamują agregację krwi.

Podaje się tylko raz dziennie  i nie trzeba monitorować ambulatoryjnie.

Najbardziej popularne heparyny małocząsteczkowe stosowane w medycynie to:

- enoksaparyna (Clexane amp)

- nadroparyna (Fraxiparine, Fraxodi)

- parnaparyna (Fluxum)

- reviparyna (Clivarin)

Clexane amp

Drobnocząsteczkowa heparyna o małej masie cząsteczkowej (średnio 4500 daltonów). Wykazuje dużą aktywność przeciw czynnikowi Xa krzepnięcia krwi (około 100 j.m./mg) i małą aktywność przeciw czynnikowi IIa (około 28 j.m./mg). W dawkach profilaktycznych enoksaparyna nie wpływa na agregację płytek krwi lub wiązanie fibrynogenu. Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyna wchłania się szybko i całkowicie. Bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Przeciętnie maksymalna aktywność anty-Xa osocza obserwowana jest po 3. do 5. h po podskórnym wstrzyknięciu. Jest metabolizowana głównie w wątrobie.

Wskazania
Clexane: profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ortopedycznym, ogólnym i onkologicznym; profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów unieruchomionych z powodu ostrych schorzeń, takich jak ostra niewydolność serca, ostra niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje, a także zaostrzenie chorób reumatycznych powodujące unieruchomienie pacjenta (dotyczy dawki 40 mg/0,4 ml); leczenie zakrzepicy żył głębokich powikłanej lub nie powikłanej zatorowością płucną; leczenie niestabilnej choroby wieńcowej oraz zawału serca bez załamka Q w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym; profilaktyka tworzenia skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy. Clexane forte: leczenie zakrzepicy żył głębokich powikłanej lub nie powikłanej zatorowością płucną; leczenie niestabilnej choroby wieńcowej oraz zawału serca bez załamka Q w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym; profilaktyka tworzenia skrzepów w krążeniu pozaustrojowym podczas hemodializy.

HEPARYNOIDY

Heparynoidy są pochodnymi heparyny, zawierającymi sulfonowane glikozaminoglikany lub mukopolisacharydy albo ich mieszaniny. Mają działanie podobne do heparyn małocząsteczkowych. Działają przeciwzakrzepowo w obrębie naczyń tętniczych i żylnych.

Hamują aktywność czynnika Xa oraz hamują agregację płytek krwi. Ponadto sulodeksyd normalizuje podwyższoną lepkość krwi u pacjentów ze zmianami naczyniowymi i ryzykiem zakrzepicy oraz zmniejsza stężenie lipidów.

Vessel due F 250 LSU kapsułki, Vessel due F –ampułki 600 LSU/2 ml (sulodeksyd) – stosuje się w przypadku gdy inne preparaty rozrzedzające krew są źle tolerowane.

Antagoniści witaminy K

Grupę tych witamin stanowią pochodne 4-hydroksykumaryn – dikumarol, acenokumarol, fenprokumon, warfaryna i indan-1,3-dionu fenindion, anisindion.

Mechanizm działania:

Blokują przemiany vit. K do postaci aktywnej (hydrochinonu) co powoduje zmniejszenie wbudowywania kwasu γ-karboksyglutaminowego do syntetyzowanych czynników krzepnięcia krwi ( II, VII, IX, X ). Działanie ujawnia się dopiero 5 godzinach powstanie nieaktywnego czynnika VII a pełne działanie dopiero po 2- 4 dniach gdy powstaną nieaktywne czynniki. Antagoniści vit. K działają tylko in vivo. W czasie leczenia nie można dopuścić do zmniejszenia ilości protrombiny  (czynnik II) poniżej 30% stężenia występującego  u osób zdrowych. Przy przedawkowaniu stosuje się vit. K.

Działanie nasila się pod wpływem: NLPZ, antybiotyków o szerokim spektrum działania, leki hipolipemiczne, leki stosowane z leczeniu dny, leki p/arytmiczne.

Działanie osłabia: leki p/drgawkowe, cholestyramina, rifampicyna, doustne środki antykoncepcyjne, witamina K.

Zastosowanie:

- stany zakrzepowo-zatorowe jako kontynuacja leczenia heparyną.

- w zawale serca

- w zapobieganiu pooperacyjnym i poporodowym zakrzepom żył głębokich

Przeciwwskazania:
- skaza krwotoczna

- choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

- uszkodzenie wątroby i nerek znacznego stopnia

- krwawienia śródczaszkowe

Dawkowanie
Dawkę ustala się indywidualnie w oparciu o badanie krzepnięcia krwi. Nigdy nie można przerywać podawania antywitamin K, gdyż grozi to zakrzepicą wewnątrznaczyniową. Czas wycofywania się z leczenia to co najmniej 6 tygodni.

Acenocumarol, Sintrom, Syncumar tabl.

LEKI DEFIBRYNUJĄCE

Są to oczyszczone frakcje jadów niektórych węży, zawierające enzymy rozkładające fibrynogen (usunięcie wiązań krzyżowych) przez co powstaje włóknik łatwo ulegający trawieniu przez plazminę. Leki defibrylujące stosuje się w celu zmniejszenia ilości fibrynogenu we krwi i zapobieganiu zakrzepów krwi  obrębie naczyń.

Ancrod – Viprinex amp 70 jm./ml LZ

LEKI TROMBOLITYCZNE

Streptokinaza, anistreplaza, alteplaza, duteplaza, reteplaza oraz urokinaza, prourokinaza.

Mechanizm działania polega na aktywacji endogennego układu enzymatycznego rozpuszczającego skrzep (plazminogen przechodzi w plazminę rozkładającą włóknik  w skrzepie). Powinno się podawać te leki do naczynia w okolice skrzepu ponieważ aktywna plazmina może nie dotrzeć do skrzepu na skutek zastoju krwi w okolicach skrzepu. Działanie nasila kwas acetylosalicylowy podany pod język.

Wskazania:

Świeży zawał serca, zator tętnicy płucnej, zator lub zakrzepica tętnic i żył, skrzeplina w cewnikach naczyniowych i sztucznej zastawce trójdzielnej.

Przeciwwskazania:

Wrzody żołądka  i dwunastnicy, ciężka postać nadciśnienia, skazy krwotoczne, małopłytkowość, miesiączka. Leczenie prowadzi się 12-72 godziny  a następnie podaje się antykoagulanty. Jaki powikłania mogą pojawić się krawienia (leczenie mrożonym osoczem)

Streptokinaza

Lek trombolityczny. Działanie streptokinazy polega na aktywowaniu plazminogenu osoczowego, nieczynnego enzymatycznie proenzymu do plazminy, aktywnego enzymu proteolitycznego. Streptokonaza tworzy z plazminogenem kompleks, który posiada właściwości aktywatora rozszczepiającego plazminogen do plazminy. Plazmina rozkłada włóknik i zakrzepy.
Wskazania
Ostry zawał mięśnia sercowego z uniesieniem ST lub blokiem lewej odnogi w ciągu 12 h od wystąpienia objawów. Zatorowość płucna. Zakrzepica żył głębokich. Ostra i podostra zakrzepica naczyń tętniczych. Niedrożność centralnych naczyń siatkówki.

    Distreptaza czopki (Streptodornase, Streptokinase)

Preparat złożony o działaniu proteolitycznym i fibrynolitycznym. Streptokinaza jest aktywatorem proenzymu - plazminogenu, który pod jej wpływem przechodzi w plazminę odznaczającą się zdolnością rozpuszczania skrzepu. Streptodornaza jest enzymem wykazującym zdolność rozpuszczania lepkich mas nukleoprotein, obumarłych komórek i innych składników ropy, nie wywierając wpływu na żywe komórki i ich czynności fizjologiczne.
Wskazania
Przewlekłe zapalenie przydatków, pooperacyjne stany naciekowe narządów rodnych, zapalenie błony śluzowej macicy, żylaki odbytu (hemoroidy) w ostrym stanie zapalnym, stany po operacji żylaków odbytu z wtórnym cofnięciem błony śluzowej i wydzieliną, ropnie okołoodbytnicze i przetoki z rozległym naciekiem zapalnym, ropiejące torbiele nadogonowe. Preparat stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z antybiotykami bądź chemioterapeutykami.

LEKI PRZECIWAGREGACYJNE (leki hamujące czynność płytek krwi)

a)  inhibitory syntetazy trombosanu i cyklooksygenaz

b)  przeciwciała monoklonalne blokujące receptory płytkowe (Abciksimab - ReoPro fiolki)

c)  leki o innym mechanizmie działania (Dipirydamol, Tiklopidyna, Klopidogrel)

Krwinki płytkowe po zetknięciu się  z uszkodzonym śródbłonkiem naczyń ulegają adhezji, zmieniają kształt na kulisty. Kolejnym etapem jest agregacja płytek w większe skupiska (2 etapy). Pierwszy etap następuje pod wpływem ADP pochodzącego  ze środowiska zewnętrznego. Drugi etap następuje pod wpływem trombosanu A, PGG2, PGH2, które nasilają agregację razem  z trombiną.

Ad. A

Kwas acetylosalicylowy – hamuje cyklooksygenazy co powoduje zmniejszenie wytwarzania trombosanu A i prostaglandyn  w płytkach, które silnie pobudzają agregacje. W płytce jest to zablokowanie nieodwracalne już w małych ilościach kwasu i utrzymuje się przez okres życia płytki czyli 4 – 7 dni. Do zablokowania cyklooksygenaz naczyniowych potrzebne są większe dawki (pow. 300 mg) co może powodować nasilenie agregacji.

Podaje się w celu zapobiegania i w stepowania zawału mięśnia sercowego, udarom mózgu, i  w leczenie zaburzeń ukrwienia kończyn na tle zmian miażdżycowych i utrzymaniu drożności przeszczepów naczyniowych.

Preparaty. Acard 75, Acesan 30, 50, 75, Aspiryn Protect 100, Bestpirin 75, Polocard 75, 150, Cardiopirin 100, Encopirin cardio81.

Ad. B

Przeciwciała monoklonalne blokujące receptory płytkowe – Arciksimab. Mysie przeciwciało monoklonalne hamujące agregację płytek krwi,  w wyniku wiązania się z receptorem glikoproteinowym IIb/IIIa na powierzchni płytek krwi co zapobiega wiązaniu się fibrynogenu. Zastosować można tylko raz  zazwyczaj   połączenie  z heparyną i kwasem  acetylosalicylowym, ponieważ pojawia się odpowiedz immunologiczna.

Wskazania:

Zabiegi chirurgiczne śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej oraz ostra zakrzepica tętnicy wieńcowej.

Ad. C 

Dipirydamol.

Mechanizm złozony: zwiększa stężenie cAMP w krwinkach (hamowanie fosfodiesteraz), oraz hamuje aktywność deaminazy adenozynowej zwiększając ilość adenozyny przez co zapobiega powstawaniu zakrzepów i zlepianiu płytek krwi.

Dipirydamol – Curantyl N 75, Persantin 75, Dipyridamol forte 75.

Epoprostenol ( Ciprostein, Iloprost)

Naturalna prostaglandyna obecnie otrzymywana sztucznie. Zwiększa stężenie cAMP w krwinkach (hamowanie fosfodiesteraz), oraz hamuje ekspresje receptora glikoproteinowego IIb/IIIa. Podaje się go we wlewie dożylnym.

Tiklopidyna

Hamuje pobudzenie agregacji przez ADP, uniemożliwiając ekspresję receptora glikoproteinowego IIb/IIIa na powierzchni płytek krwi co zapobiega wiązaniu się fibrynogenu. Maksymalne działanie występuje po 3 – 7 dni od podania.

Wskazania
Zapobieganie udarom niedokrwiennym oraz zakrzepicy naczyń mózgowych i wieńcowych. Zakrzepy naczyń obwodowych w przebiegu miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Hamowanie agregacji płytek krwi u pacjentów ze skłonnością do powikłań podczas stosowania krążenia pozaustrojowego. Lek stosuje się u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość lub brak efektu terapeutycznego po st...