Midazolam

midazolam
anaestheticum, anxiolyticum, hypnoticum
N05CD

Działanie: Krótko działająca, nieulegająca kumulacji pochodna imidazobenzodiazepiny o bardzo szybkim i silnym działaniu nasennym i uspokajającym; działa także anksjolitycznie, przeciwdrgawkowo i miorelaksacyjnie. Charakteryzuje się szybkim początkiem działania, stałą efektywnością, szybką przemianą metaboliczną i krótkim czasem działania. Skraca sen początkowy i wydłuża sen bez zaburzeń fazy REM. Powoduje istotną poprawę parametrów snu; przydatny jest u chorych z bezsennością w środku nocy. Nie wywołuje senności w ciągu następnego dnia. Mechanizm działania pochodnych benzodiazepiny nie został dokładnie wyjaśniony; miejscem ich działania jest makromolekularny kompleks obejmujący receptory GABAA, receptory benzodiazepinowe i kanały chlorkowe. Receptory benzodiazepinowe przez allosteryczną interakcję z receptorami GABAA powodują otwarcie kanałów chlorkowych i zwiększają przenikanie jonów chlorkowych do wnętrza neuronów. Pochodne benzodiazepiny, działając poprzez układ GABA-ergiczny, nasilają hamujące działanie GABA w OUN, głównie na układ limbiczny, podwzgórze i wzgórze. Po podaniu i.m. lub i.v. występuje krótkotrwała niepamięć następcza. Podawany i.v. w małych dawkach powoduje pełne uspokojenie i niepamięć następczą, najsilniejszą 2-5 min po podaniu, z zachowaniem zdolności współpracy chorego z lekarzem (uspokojenie z zachowaniem świadomości). Około 3 h po podaniu leku pacjent odzyskuje pełną sprawność psychomotoryczną. Po podaniu i.v. w celu indukcji znieczulenia ogólnego zniesienie odruchu rzęskowego następuje w ciągu ok. 1,5 min, jeśli zastosowano premedykację opioidową; u chorych bez premedykacji w ciągu 2-2,5 min. Działanie leku podanego i.m. w premedykacji ujawnia się po ok. 15 min, działanie maksymalne występuje 30-60 min po podaniu. Po podaniu i.v. lek działa szybko i stosunkowo krótko, podany i.m. lub p.o. wchłania się szybko. Po podaniu p.o. podlega w dużym odsetku efektowi pierwszego przejścia. Dostępność biologiczna midazolamu po podaniu i.m. przekracza 90%, a po podaniu p.r. - 50%. Z białkami osocza wiąże się w 96-98%. t1/2 w fazie eliminacji wynosi 0,5-3 h. Midazolam jest całkowicie i szybko metabolizowany; 40-50% dawki metabolizowane jest w wątrobie z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450. Najważniejszym metabolitem jest α-hydroksymidazolam, który ulega sprzężeniu z kwasem glukuronowym. 50-70% dawki leku jest wydalane przez nerki. U chorych w podeszłym wieku t1/2 może ulegać 3-krotnemu wydłużeniu, a u niektórych chorych leczonych na oddziałach intensywnej opieki medycznej nawet 6-krotnemu. t1/2 może także ulegać wydłużeniu u chorych z zastoinową niewydolnością serca, z przewlekłą niewydolnością nerek oraz ze zmniejszonym przepływem wątrobowym. Midazolam przenika przez łożysko i do pokarmu kobiecego.

Wskazania: P.o.: zaburzenia rytmu snu, wszystkie postacie bezsenności, szczególnie trudności w zasypianiu zarówno początkowym, jak i po przedwczesnym przebudzeniu. Sedacja w premedykacji przed zabiegami chirurgicznymi lub diagnostycznymi. Pozajelitowo. Premedykacja przed wprowadzeniem do znieczulenia (i.m. lub, zwłaszcza u dzieci, p.r.). Sedacja do zabiegu diagnostycznego lub chirurgicznego prowadzonego w znieczuleniu miejscowym (i.v.). Długotrwała sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej (wstrzyknięcie i.v. lub wlew ciągły i.v.). Wprowadzenie i podtrzymanie znieczulenia ogólnego. Jako lek wprowadzający do znieczulenia wziewnego lub jako lek nasenny w znieczuleniu złożonym, także TIA (całkowite znieczulenie dożylne). Ataralgezja w skojarzeniu z ketaminą u dzieci (i.m.).

Przeciwwskazania: Nadwrażliwość na midazolam, inne pochodne benzodiazepiny lub którykolwiek składnik preparatu, ostra niewydolność oddechowa, wstrząs, śpiączka, ostre zatrucie alkoholem z objawami zahamowania podstawowych czynności życiowych, myasthenia gravis, jaskra z zamykającym się kątem przesączania. Należy zachować szczególną ostrożność, podając midazolam chorym z grupy dużego ryzyka: chorym w podeszłym wieku oraz wyniszczonym, chorym z POChP, przewlekłą niewydolnością nerek, zastoinową niewydolnością serca, u chorych z organicznym uszkodzeniem mózgu lub w złym stanie ogólnym. W przypadku stosowania postaci do podawania pozajelitowego należy zachować szczególną ostrożność u wcześniaków i noworodków, które powinny być stale monitorowane w celu wykrycia wczesnych oznak zaburzeń czynności życiowych. Podanie noworodkom midazolamu w szybkim wstrzyknięciu i.v. (trwającym <2 min), zwłaszcza w skojarzeniu z fentanylem, wiąże się z ryzykiem znacznego niedociśnienia tętniczego. Midazolam nie jest wskazany w leczeniu pierwotnej bezsenności, w zaburzeniach psychotycznych i ciężkich zaburzeniach depresyjnych. Może być stosowany pozajelitowo tylko wówczas, gdy istnieje możliwość przeprowadzenia reanimacji. Stosowanie midazolamu długotrwale lub w dużych dawkach wiąże się z ryzykiem uzależnienia psychicznego i fizycznego. Zaprzestanie podawania pochodnych benzodiazepiny wiąże się często z wystąpieniem zespołu odbicia objawiającego się trwającymi przez 1-2 dni bezsennością i stanem niepokoju. Objawy abstynencyjne (m.in. lęk, zaburzenia snu, drażliwość, depresja, bóle i skurcze mięśni, brak łaknienia) występują często w ciągu kilku dni po zaprzestaniu stosowania pochodnych benzodiazepiny, czasem już w okresach między dawkami lub podczas zmniejszania dawki. Po długotrwałym stosowaniu lub podawaniu wielokrotnych dawek obserwuje się osłabienie działania uspokajającego i wpływu na aktywność psychoruchową w wyniku rozwoju tolerancji. Pochodne benzodiazepiny mogą powodować następczą niepamięć, a także wystąpienie reakcji paradoksalnych (stan ostrego pobudzenia, bezsenność, zwiększenie napięcia mięśniowego, euforia, objawy psychotyczne); w przypadku ich pojawienia się należy przerwać leczenie.

Interakcje: Midazolam nasila ośrodkowe działanie uspokajające neuroleptyków, leków uspokajających, leków przeciwdepresyjnych, środków nasennych, leków przeciwbólowych i środków znieczulających. W niektórych przypadkach wzajemne nasilenie działania alkoholu i midazolamu może wywoływać niemożliwe do przewidzenia reakcje. Równocześnie stosowany z opioidowymi lekami przeciwbólowymi nasila działanie uspokajające, może spowodować wystąpienie depresji oddechowo-krążeniowej. Podanie midazolamu z dużą dawką fentanylu może wywołać znaczne obniżenie ciśnienia tętniczego; dotyczy to zwłaszcza noworodków. Midazolam podany i.v. zmniejsza proporcjonalnie do dawki zapotrzebowanie na halotan stosowany w celu podtrzymania znieczulenia ogólnego. Lek ogranicza tachykardię i wzrost ciśnienia tętniczego powodowane przez ketaminę. W przypadku zastosowania midazolamu w premedykacji należy zmniejszyć o ok. 15% dawkę tiopentalu stosowaną w indukcji znieczulenia ogólnego. Inhibitory izoenzymu CYP3A4 cytochromu P-450 np. cymetydyna (ale nie ranitydyna), erytromycyna, diltiazem, werapamil, ketokonazol, itrakonazol podawane równolegle z midazolamem mogą zmniejszać klirens osoczowy midazolamu i wydłużać jego działanie. Ryfampicyna zmniejsza stężenie midazolamu we krwi. Również karbamazepina może zmniejszać siłę działania midazolamu. Sakwinawir istotnie zwiększa stężenie midazolamu. In vitro cyklosporyna, amiodaron, neuroleptyki hamują hydroksylację midazolamu. Równoczesne przyjmowanie p.o. midazolamu i spożywanie soku grejpfrutowego zwiększa dostępność biologiczną leku. Równoległe podawanie midazolamu z digoksyną (zwłaszcza u chorych w podeszłym wieku) może powodować zwiększenie jej stężenia w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania pochodnych benzodiazepiny u chorych przyjmujących lewodopę, ponieważ mogą one zmniejszać jej skuteczność. Palenie papierosów może zmniejszać działanie sedatywne pochodnych benzodiazepiny. Midazolam wytrąca się w obecności wodorowęglanu sodu.

Działanie niepożądane: P.o. Działania niepożądane związane są z uspokajającym działaniem leku. Często nasilone zaburzenia pamięci. Sporadycznie senność w ciągu dnia. W postaci do podawania pozajelitowego: spadek ciśnienia skurczowego (maks. o 15%). Rzadko: depresja oddechowa, bezdech, zatrzymanie czynności serca (zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, chorych z niewydolnością oddechową, chorobami serca, szczególnie po podaniu zbyt szybko lub w zbyt dużej dawce), reakcje paradoksalne: pobudzenie, nadmierna ruchliwość, agresywność, ruchy mimowolne, drgawki toniczno-kloniczne, drżenia mięśniowe,czkawka, nudności, wymioty, ból głowy, kaszel, nadmierne uspokojenie, senność, stany spastyczne układu oddechowego, zaburzenia widzenia, senność, zawroty głowy. U niektórych dzieci po podaniu p.r. stan euforyczny. W pojedynczych przypadkach objawy nadwrażliwości - reakcje rzekomoanafilaktyczne oraz skórne. Mogą także wystąpić ból i zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia. W przypadku przedawkowania: uspokojenie, osłabienie mięśni, głęboki sen lub paradoksalne pobudzenie, śpiączka, zanik odruchów, depresja krążeniowo-oddechowa, bezdech. Objawy przedawkowania: zmęczenie, bezład, amnezja, depresja oddechowa. Postępowanie: monitorowanie czynności życiowych, zapewnienie drożności dróg oddechowych, płukanie żołądka (po przyjęciu tabletek midazolamu). W przypadku ciężkiego przedawkowania oprócz leczenia objawowego zaleca się podanie flumazenilu (wybiórczego antagonisty receptorów benzodiazepinowych) w celu częściowego lub całkowitego odwrócenia sedacji. Należy pamiętać o ryzyku wystąpienia drgawek po podaniu flumazenilu, zwłaszcza u chorych długotrwale przyjmujących pochodne benzodiazepiny lub w przypadku przedawkowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych.

Ciąża i laktacja: Kategoria D. Nie zaleca się stosowania w ciąży. Leczenie należy zakończyć odpowiednio wcześniej przed planowaną ciążą. Podawanie leku w III trymestrze lub w okresie porodu wiąże się z ryzykiem wystąpienia zespołu dziecka wiotkiego (floppy infant syndrome), charakteryzującego się u noworodka hipotonią, hipotermią, zaburzeniami oddychania i odruchu ssania. Nie zaleca się stosowania leku w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie: P.o. Pacjentowi należy zapewnić przynajmniej 4 h niezakłóconego snu. Bezsenność. Dorośli zwykle 7,5-15 mg, bezpośrednio przed udaniem się na spoczynek. U pacjentów w podeszłym wieku, wyniszczonych, chorych z upośledzeniem czynności wątroby i/lub nerek - 7,5 mg. Zgodnie z zaleceniami polskich ekspertów w leczeniu bezsenności przeciętnie należy stosować 10 mg, maksymalnie 15 mg, u chorych w podeszłym wieku 10 mg. Premedykacja: p.o. 30-60 min przed zabiegiem. Pozajelitowo. Premedykacja. Około 30 min przed wprowadzeniem znieczulenia ogólnego. Dorośli: i.m. 0,07-0,1 mg/kg mc., uwzględniając wiek i stan ogólny chorego; zwykle podaje się ok. 5 mg. Pacjenci starsi i wyniszczeni 0,025-0,05 mg/kg mc. i.m. Dzieci: i.m. 0,15-0,2 mg/kg mc. lub p.r. (metoda preferowana) za pomocą plastikowego aplikatora 0,35-0,45 mg/kg mc. 20-30 min przed indukcją znieczulenia. Jeżeli objętość, która ma być podana, jest za mała, można dodać wody do całkowitej objętości 10 ml. Sedacja podstawowa, sedacja podstawowa do znieczulenia przewodowego, sedacja przy zabiegach diagnostycznych lub chirurgicznych przeprowadzanych w warunkach znieczulenia miejscowego lub przewodowego. Dorośli początkowo 2,5 mg i.v. 5-10 min przed rozpoczęciem zabiegu; kolejne dawki po 1 mg według zapotrzebowania. Dawka całkowita nie przekracza zwykle 5 mg. Ciężko chorzy, zwłaszcza pacjenci w podeszłym wieku lub w złym stanie ogólnym 1-1,5 mg powoli i.v., dawka całkowita maksymalnie 3,5 mg. Sedacja na oddziałach intensywnej opieki medycznej. Dawkowanie indywidualne w dawkach frakcjonowanych do uzyskania oczekiwanego stopnia uspokojenia w zależności od klinicznej potrzeby, stanu fizycznego, wieku i towarzyszącego leczenia. Dorośli. Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. i.v. Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./h. Dawkowanie powinno zostać zmniejszone lub dawka nasycająca całkowicie pominięta w przypadku chorych z hipowolemią, obkurczonym łożyskiem naczyniowym lub będących w stanie hipotermii. Indukcja i podtrzymywanie znieczulenia ogólnego. Dorośli. Indukcja - 10-15 mg we wstrzyknięciu i.v., wystarczająco głęboki sen uzyskuje się po 2-3 min. W celu utrzymania wymaganej głębokości znieczulenia podaje się kolejne małe dawki i.v. Wielkość dawek oraz odstępy między nimi należy dostosować do reakcji indywidualnych pacjenta. Midazolam może być także podawany we wlewie i.v. ciągłym, np. w skojarzeniu z ketaminą 0,03-0,1 mg/kg mc./h lub z opiodami 0,003-0,3 mg/kg mc./h. U chorych leczonych chirurgicznie należących do grup dużego ryzyka, chorych w podeszłym wieku oraz wyniszczonych należy zmniejszyć dawkę. Ataralgezja u dzieci. Midazolam w dawce nasennej i wywołującej niepamięć - 0,15-0,2 mg/kg mc. i.m. stosuje się w skojarzeniu z ketaminą podawaną i.m. Wystarczająco głęboki sen uzyskuje się zazwyczaj po 2-3 min. W przypadku chorych w podeszłym wieku ze zmianami organicznymi lub niewydolnością krążeniowo-oddechową dawkę należy dostosować ostrożnie. Iniekcje i.v. należy wykonywać powoli, ok. 2,5 mg/10 s - do indukcji znieczulenia ogólnego i 1 mg/30 s - w celu uzyskania działania nasennego. W przypadku jednoczesnego podania midazolamu i leku przeciwbólowego zaleca się podanie najpierw leku przeciwbólowego, a następnie midazolamu, gdyż łatwiej jest kontrolować uspokajający wpływ midazolamu, gdy nastąpi już efekt działania leku przeciwbólowego.

Uwagi: Pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w ruchu przez 6 h po podaniu p.o. i 12 h po podaniu pozajelitowym. Nie wolno spożywać alkoholu przed podaniem leku i przez 12 h po nim. Pacjent po otrzymaniu leku i.v. powinien podczas zabiegu leżeć na plecach, a następnie pozostawać pod opieką personelu medycznego przez 3 h. Może być zwolniony do domu tylko pod opieką innej osoby.

Preparaty
midazolam

2