Chromosomopatie – penetracja wynosi 100%
Ekspresja nie będzie stała
Mała wada- wada kosmetyczna, nie powodująca choroby
Przy 2 małych wadach ryzyko wystąpienia 1 dużej wady wynosi 25% , 3 małe wady- 90%.
Chromosomy akrocentryczne (ramię q, centromer,ramię p zredukowane):
a) chromosomy- 13, 14, 15
b) chromosom 21, 22
ramię p nie ma genów (dlatego pacjenci z delecją ramienia p mogą żyć i połączenie chromosomów 21 –45,XX i(21) powoduje, że pacjent jest zdrowy). najmniejszy chromosom-21
Przyczyny powstawania malformacji:
1. aberracje chromosomowe – 60%
2. choroby jednogenowe – 7,5%
3. teratogeny – 1,5%
4. choroby matki – 3%
5. wrodzone infekcje – 2%
6. dziedziczenie wieloczynnikowe – 20% (cukrzyca II, ch. Wieńcowa, nadciśnienie,rak piersi)
7. nieznane – 60%
Lekarze najczęściej kierujący do poradni genetycznej:
ginekolog/położnik
pediatra
neurolog
endokrynolog
Wskazania do analizy chromosomowej :
a) cechy dysmorfologiczne sugerujące zespół abberacji chromosomowych
b) wielowadzie
c) badania rodzaju abberacji strukturalnej
d) niepłodność pierwotna
e) powtarzanie się poronienia
f) upośledzenie umysłowe o niewyjaśnionej etiologii
g) niskorosłość o niewyjaśnionej etiologii
Częstość występowania abberacji chromosomowych :
a) 10% plemników i 25% dojrzałych oocytów
b) ok. 50% poronień samoistnych
c) 5% poronień martwych
d) ok. 0,6 – 1 % żywo urodzonych dzieci
Abberacje chromosomowe zrównoważone: ilość mat genetycznego niezmieniona, tylko zmienione jego miejsce- w komórce ta sama ilość materiału tylko na innym chromosomie. (taki pacjent będzie zdrowy ale jego potomstwo chore bo dostanie np. albo 80% materiału albo 120%)
Abberacje chromosomowe jako przyczyna poronień samoistnych :
a) 18%- 45, X (zesp. Turnera)
b) 25%- inne trisomie
c) 17%- triploidia (np. 69 XXX)
d) 15% - trisomia 16
e) 9%- trisomia 13, 18, 21
f) 7%- inne abberacje
g) 6% - tetraploidie
h) 1% - XXX, XXY, XYY
Ogólne cechy chromosomopatii :
a) skutki niezrównoważeń kariotypu są zwykle b. Poważne
b) towarzysza kliniczne wady fenotypowe :
- opóźnienie wzrostu w okresie pre/ postnatalnym
- upośledzenie umysłowe
- cechy dystrofii
- liczne wady rozwojowe narządów wewnętrznych
c) zwykle nieprawidłowe chromosomy nie powodują wad patognomicznych
Najczęstsza chromosomopatia wśród żywych i martwych urodzeń – Zespół Turnera
Translokacja robertsonowska – zrównoważona – kariotypy z abberacjami strukturalnymi bez pozyskania lub utraty zasadniczego materiału genetycznego. Np.: 45, XY t( 14; 21)
14; 21
T ( 14; 21 )
14
14, t ( 14; 21) – letalna
14, 21 (zdrowe)
21, t( 14; 21) (zesp. Downa)
Ryzyko wystąpienia niezrównoważonego kariotypy u żywego urodzonego potomstwa nosicieli strukturalnych abberacji chromosomowych
a) translokacja robertsonowska der (14,21)
- 10 % (kobieta)
- 2% (mężczyzna)
b) izochromosom i(21q) – 100%
· Częstość występowania: 1:650 żywo urodzonych noworodków. 85% pacjentów dożywa 1 r.ż., 80% - 10 r.ż., a ponad 50% - 50 r.ż. Najczęstszą przyczyną zgonu w okresie niemowlęcym i wczesnodziecięcym są: wada serca, infekcje układu oddechowego, wada przewodu pokarmowego i nowotwory, natomiast u dorosłych -schorzenia OUN.
· Prawie wszyscy chorzy powyżej 40 r.ż wykazują cechy demencji, a obraz zmian w mózgu jest taki sam jak w chorobie Alzheimera. Od pojawienia się demencji do zgonu upływają średnio 3 lata.
· Do stałych cech występujących w tym zespole należy hipotonia w okresie noworodkowym i niemowlęcym oraz upośledzenie umysłowe. Im cięższa hipotonia w okresie niemowlęcym, tym większe opóźnienie w rozwoju psychomotorycznym w okresie późniejszym. Hipotonia powoduje trudności z karmieniem, zachłystowe zap .płuc. Zdolność uczenia pozostaje zwykle na poziomie 6-8-latków. Po urodzeniu niedobór wzrostu jest zwykle niewielki, natomiast wzrost ostateczny to 140-160 cm. U dzieci starszych istnieje także skłonność do otyłości.
· Podtypy genetyczne :
a) 92% trisomia 21 47,XX+21
b) 3-4 % translokacje
46,XX t( 14; 21) ( 10q; 10q) też t (13; 21) , t( 15; 21), t( 21; 22)
c) 2-4% mozaicyzm 46,XX/ 47,XX+21 ( słabsza ekspresja cech )
d) < 1% izochrom i ( 21q) - 45,XX i ( 21) – rodzice ; 46,XX i ( 21)
· Najczęstsze wady występujące w tym zespole to:
wada serca (~40% pacjentów)- pacjenci nie umierają z powodu wady serca, ale z powikłań wynikających z tej wady
duodenal atresia (2-15%) zarośnięcie XII-nicy, double bubble
niedosłuch (50-75%)
wady wzroku (zez, zaćma, wada refrakcji, oczopląs) (60%)
niedoczynność tarczycy - 1/3 chorych ma przeciwciała przeciwtarczycowe, a 4% ma podwyższone wartości TSH
· Ponadto istnieje zwiększone ryzyko takich chorób jak:
choroba Hirschsprunga (2%)
ostra białaczka – 2% dzieci chorujących na ostrą białaczkę ma zespół Downa
Czy pacjenci z Zespołem Downa mogą mieć dzieci?
- mężyczźni – bezpłodni
- kobiety – obniżona płodność (musi być zdrowy partner)
· Częstość występowania: 1:8000 żywo urodzonych noworodków.
· Najczęściej występuje prosta trisomia chromosomu 13. Ryzyko zachorowania dla rodzeństwa: w przypadku nosicielstwa translokacji t(13;14) lub t(13;15) u jednego z rodziców wynosi około 2%.
· Chromosomopatia ta powoduje bardzo poważne zaburzenia funkcji mózgu oraz wady narządów jamy brzusznej. Najczęściej prowadzi to do śmierci we wczesnym niemowlęctwie.
· Ok. 50% kończy się żywym urodzeniem,
· 90% ginie przed 10 r.ż.
Zazwyczaj występuje bardzo niska waga urodzeniowa.
· Dużego stopnia wady oczu są cechą charakterystyczną, która wskazuje na obecność wad ośrodkowego układu nerwowego. Wady OUN i oczu :
· Obserwuje się następujące wady oczu:
1. anophtalmia
2. microphtalmia
3. rozszczep tęczówki lub siatkówki
4. dysplazja siatkówki
Najbardziej charakterystyczną wadą mózgu jest holoprosencephalia (niedokonany podział przodomózgowia). Przodomózgowie jest nie w pełni rozwinięte, brak jest nerwu węchowego, opuszki i corpus callosum. W ciężkich postaciach tej wady płaty czołowe mogą być połączone i mają wtedy wspólną komorę.
· Wygląd twarzy i czaszki jest najczęściej odzwierciedleniem stopnia malformacji mózgu.
Cechy dysmorficzne twarzy to:
· Małogłowie i trójkątnogłowie (przedwczesne zarośnięcie szwu czołowego)
· rozszczep wargi i podniebienia (u 2/3 dzieci)
· Hypoteloryzm- wąsko rozstawione oczy
· Małe, zdeformowane, nisko osadzone uszy
· Charakterystyczne zmiany na skórze głowy okolicy potylicznej
· Naczyniaki włośniczkowe na czole
Inne dysmorfie i wady:
· Polidaktylia pozaosiowa
· Przykurcze zgięciowe palców
· Nakładanie się I i V palca dłoni na palce II i III
· Wady paznokci: wąskie i nadmiernie wypukłe
· Wady serca (ponad 80% przypadków): otwory w przegrodach międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy
· Wady nerek (ponad 80% przypadków): torbielowatość i jednostronna agenezja nerki
· Wady przewodu pokarmowego – nieprawidłowa rotacja i uchyłek Meckela
· Wady narządów płciowych - wnętrostwo, dwurożna macica
· Obecność przetrwałych hemoglobin płodowych: HbF (podwyższony poziom u 100% niemowląt), Bart, Gower2
Zespół Edwardsa – trisomia chromosomu 18 (47,XX,+18 )
Częstość występowania: 1:6600 żywo urodzonych noworodków
Ryzyko zachorowania dla rodzeństwa: najprawdopodobniej niższe niż 1%. Rokowanie: 99% dzieci z tym zespołem umiera do 10 rż (30% - do1 miesiąca, 50% do 2 miesiąca, 70% do 3 miesiąca, 90% do 1 roku) 2/3 ciąż kończy się żywym urodzeniem
Najbardziej charakterystyczne cechy:
Ø Niska waga urodzeniowa
Ø Upośledzenie rozwoju psychomotorycznego (100%)
Ø Trudności w ssaniu (>95%)
Ø Wrodzone wady serca (wada przegrody m/komorowej, przetrwały przewód (>95%)
Cechy dysmorficzne twarzy:
Ø Mała, okrągła twarz
Ø Charakterystyczny, wydatny czubek nosa
Ø hiperteloryzm
Ø Uszy fauna ze szpiczastymi końcami, nisko osadzone
Ø Wąskie podniebienie
Ø Małe usta
Ø Długa czaszka, wystająca potylica
Ø Nisko osadzone uszy, głuchota
Ø Micrognathia
Ponadto występują:
Ø Krótka szyja, cutis laxa
Ø Wnętrostwo
Ø Mała, wąska miednica
Ø Ograniczenie odwodzenia w stawach biodrowych
Ø Nakładanie się palców
Ø Hipoplazja paznokci
Ø Krótki mostek, wąska klatka piersiowa
Ø Wady nerek pod postacią nerki podkowiastej i wodonercza
Ø Łyżwiaste stopy z wystającą kością piętową
Ø Porażenie spastyczne
Mikrodelecje
Wykrywanie niektórych interstycjalnych delecji znajduje się na granicy rozdzielczości mikroskopu świetlnego. Zmiany te nazywamy mikrodelecjami. Niekiedy można je wykryć za pomocą techniki uzyskiwania dużej rozdzielczości obrazu prążkowego chromosomów. Pozwala ona na wyróżnienie około 1 000 prążków w haploidalnym zestawie chromosomów (technika HRT). Do wykrywania mikrodelecji stosuje się obecnie metodę hybrydyzacji in situ z fluorescencyjną detekcją sondy (FISH). Mogą tu być także stosowane techniki biologii molekularnej.
1. zespół Wolfa- Hirscholma- 4p16.3
2. chi- du- chat – 5 p15.2-3
3. zespół Willamsa - 7q11.23
4. WAGR- 11p13
5. retinoblastoma- 13q14
6. zespół Angelmana - 15q 11mat
7. zespół Pradera- Willego – 15q 11pat
8. zespół Smitha- Magenisa – 17 p11.2
9. zespół Mullera- Diekera – 17 p13.3
10. zespół DiGeorga – 22q11
Przyczyna: mikrodelecja krótkich ramion chromosomu 4p16.3 (sprzężona z locus choroby Huntingtona.
Cechy charakterystyczne:
· Ciężkie upośledzenie rozwojowe
· Upośledzenie umysłowe
· Mikrocefalia
· Twarz o wyglądzie greckiego hełmu
· Defekty zamykania się struktur ciała:
Ø Coloboma iridis (rozszczep tęczówki)
...
MMikulicz