WYKŁADY z genetyki1-4.doc

GENETYCZNE PODSTAWY CHORÓB NOWOTWOROWYCH

1. Proces transformacji nowotworowej( karcinogenezy):

·         genetycznie uwarunkowany

·         wieloczynnikowy

·         wielostopniowy

2. Nowotwory:

·         5-10%   dziedziczne (dziedziczenie Mendelowskie- mutacje pojedynczych genów, pierwsza mutacja w gametach rodzica i jest obecna we wszystkich komórkach organizmu = konstytutywna, dośc niska średnia wieku wystapienia nowotworu, zmiany obustronne i wieloogniskowe, określony typ nowotworu,)

·         15%       rodzinne (najprawdopodobniej wieloczynnikowy, nie prosty tor dziedziczenia, akumulacja )

·         ~75%    sporadyczne (spontaniczne, występujące przypadkowo, brak wystepowania w rodzinie, dość poźno, najczęściej jednostronne, jednoogniskowe)

3. Komórka nowotworowa:

·         nieśmiertelna ( fenomen Hayflicka 50-60 cykli podziałowych) – przełamanie fenomenu na skutek aktywności  telomerazy, która wydłuża telomery

·         brak hamownia kontaktowego (reakcji komórek na bezpośrednie zetknięcie się ze sobą błonami; normalnie podczas kontaktu komórek dochodzi do zahamowania ich podziału; komórki zaczynają się różnicować) – proliferacja nowotworu nie podlega hamowaniu

·         utrata kontroli nad cyklem komórkowym, zaburzenia apoptozy(powielanie uszkodzonego DNAà gromadzenie mutacji)

·         utrata adhezyjności (integryny, receptory laminin, kadheryny) àprzerzuty nowotworowe

·         zaburzenie różnicowania

4.Zmiany

·         wrodzone ~ nie każda wada wrodzona jest genetyczna lub dziedziczna

·         genetyczne~ nie każda wada genetyczna jest wrodzona lub dziedziczna

·         dziedziczne~ KAŻDA zmiana dziedziczna jest zmianą genetyczną

5. Zmiany genetyczne:

·         aberracje chromosomowe (liczbowe, strukturalne)

·         mutacje genów

·         zmiany epigenetyczne ( np.zaburzenia metyzacji promotora)

·         utrzymanie długości telomerów (wzrost aktywności telomerazy)

Zjawisko niestabilności genetycznej

→ zachodzi kumulacja zmian, czyli powstawanie coraz to nowych mutacji

→ powoduje dużą heterogenność

·         Geny tzw. małego efektu – kodują białka biorące udział w naprawie DNA, kierują indywidualną podatnością organizmu na zmiany nowotworowe

·         Geny tzw. dużego efektu – wywołują zmiany nowotworowe, które pojawiają się w wyniku kumulacji wadliwych genów w komórce

W procesie transformacji nowotworowej  - kumulacja licznych zmian inf. genetycznej:

-nagromadzenie mutacji w genach podstawowych dla rozwoju nowotworu (protoonkogenach, genach supresorowych i mutatorowych)

-zmiany epigenetyczne w genach kodujących białkach odp. za wzrost,różnicowanie lub regulujących ich aktywność

Konieczne do transformacji nowotworowej jest wystąpienie od 3-6 niezależnych od siebie mutacji .

Zmiana w komórkach somatycznych dotyczy tylko tej linii komórek, które się wywodzą z komórki zmienionej.

W guzach litych występuje 1-3 dominujących klonów proliferacyjnych, inne to komórki ze zmianami wtórnymi, których jest mniej.

5. Etapy Transformacji nowotworowej:

·         INICJACJA

– pierwsza, nieodwracalna, genetyczna i krytyczna mutacja

– zmiana zapoczątkowująca proces transformacji nowotworowej(krytyczna),

– zawsze ta zmiana informacji genetycznej jest nieodwracalna

– jest przekazywana do nastepnych generacji komórkowych (utrwalona w linii komórkowej)

– komórki tego klonu cechują się podwyższoną wrażliwością na czynniki mutagenne i mitogenne                        (są podatne na działanie promotorów i odpowiadającego na nie powieleniem)

– pierwsza inicjatorowa mutacja nie jest wystarczajaca do rozpoczęcia procesu transformacji nowotworowej

·         PROMOCJA

– proliferacja komórek klonu obarczonych mutacją inicjatorową

– etap wywołany przez określone substancje

– etap przyspieszonego formowania guza.

– ten proces trwa długo (może trwać do 40 lat, w komórkach krwi do 7 lat),

– dochodzi do zwiekszenia ryzyka progresji zmiany ładodnej w zmianę złośliwą

– warunkuje powstanie zmian przednowotworowych

– etap odwracalny, często przy interwencji chirurgicznej.

·         PROGRESJA

– kumulacja kolejnych mutacji w komórkach guza,

– nabycie przez komórki cech nowotworu (nieograniczony wzrost, podział, nieśmiertelność, zaburzenia różnicowania, brak hamowania kontaktowego i inne).

– pierwotnie łagodna zmiana transformuje do złośliwej.

Komórka → zmiana genetyczna    → apoptoza

                                                             →  reperacja

                                                             → tkwi w tkance prawidłowej→ (łagodna dysplazja) → proliferacja

                                                                   → poważna dysplazja → guz inwazyjny słabo zróżnicowany

Niektórzy autorzy wyodrębniają proliferację komórek, jako oddzielne stadium. Wydaje się jednak, że proliferacja, która jest jedną z podstawowych cech biologicznych komórek nowotworowych i zachodzi na wszystkich etapach procesu transformacji, powinna być traktowana jako kluczowa cecha biologiczna, niezbędna dla zmiany ewolucji (ryc.3).

Ryc.3. Schemat wielostopniowego procesu transformacji nowotworowej.

6. Geny zaangażowane w proces nowotworzenia:

·         Protoonkogeny (onkogeny – stymulują proliferację komórek)

·         Geny supresorowe nowotworów („stróże”-zatrzymują podzial komórki przy wykryciu zmian)

·         Geny mutatorowe ( naprawa DNA, usuwają źle sparowane zasady w sekwencjach powtórzonych w genomie)

·         Inne (np. geny naprawy DNA, enzymy metabolizujące chemiczne związki rakotwórcze)

ONKOGENY  (znanych ok. 200)

-          tak zwane geny nowotworowe

-          są obecne we wszystkich komórkach organizmu w formie nieaktywnej, jako protoonkogeny lub c-onkogeny.

-          sekwencje DNA, które nie uległy zmianą ewolucyjnym (takie same sekwencje znaleziono w wirusach, jaki i w komórkach organizmów wyższych, w tym u człowieka).

-          są aktywne u człowieka w okresie embriogenez w życiu płodowym, a następnie ulegają inaktywacji (wyciszenieu)

-          do dzisiaj nie zostały poznane mechanizmy zapoczątkowujące inaktywację protoonkogenów po okresie embriogenezy, ani mechanizmy biologiczne tej inaktywacji.

-          kodują białka odpowiedzialne za proces proliferacji i różnicowania komórek:

·         Czynniki wzrostowe

-  HST (czynnik wzrostu fibroblastów) → rak żołądka

-  SIS (podjednostka czynnika wzrostu z płytek) → glioma

·         Receptory czynników wzrostowych

              - PDGF (Platelet Derived Growth Factor) → rak mózgu i piersi

              - erb-B (receptor for epidermal growth factor) →rak mózgu i piersi

              - erb-B2 (receptor for growth factor) → rak piersi, ślinianek i  macicy

              - RET (receptor kinazy tyrozynowej) → nowotwór tarczycy

·         Wewnątrzkomórkowe czynniki przekształcające sygnały

- H-RAS (GTPaza) → rak okrężnicy, płuc, grasicy

- K-RAS (GTPaza) → czerniak, rak tarczycy, jelita grubego, AML

- Abl (kinaza białkowa) → PML, ALL

·         Czynniki transkrypcyjne

-  c-myc (aktywuje transkrypcje)→ białaczki, rak piersi, brzucha, płuc

- N-myc (białko wiążące DNA) →nerwiak, rak mózgu, rak płuc

- L-myc (białko wiążące DNA) →rak płuc

- c-jun →rak

·         Białka kontrolujące proces replikacji DNA

- Bcl-2 (bialko blokujące smierć komórki) → chłoniak

- Bcl-1 (cyklina D1, stymulująca cykl komórkowy) → rak piersi, szyji, głowy

- MDM2 (antagonista p53) → mięsaki

-          jeśli dojdzie do mutacji aktywującej protoonkogen w komórkach po zakończeniu embriogenezy, może on stac się okogenami, którego nieustannie aktywny produkt może doprowadzić do niekontrolowanego wzrostu i różnicowania się komóki

-          mutacja taka może być zmianą pierwotną lub jedną z wielu mutacji biorących udział w transformacji nowotworowej.

Aktywacja protoo...