MARKERY_piers_jajnik.pdf

Nr 2 (18)

Listopad 2008

ISSN 1895-5924

CEA i CA 15-3 w diAgnostyCE

chorych na raka piersi – rekomendacje

organizacji międzynarodowych

BiologiCznE AspEkty rozwoju

raka jajnika

przydAtność oznACzEń stężEń

markerów nowotworowych u chorych na

raka jajnika

Awidność

gwarancją

bezpieczeństwa

Awidność Toxo-IgG – wynik, na który nie można czekać.

Określenie odporności na Toxoplasma gondii oraz ocena

ryzyka infekcji jest szczególnie istotne u kobiet ciężarnych.

Nowy test na analizatorze ARCHITECT opracowano,

aby stworzyć kompletne narzędzie diagnostyczne

przedstawiające pełniejszy obraz serologiczny pacjenta.

Pomiar awidności Toxo-IgG jest szczególnie wskazany, kiedy

w czasie pierwszego badania u kobiety ciężarnej obserwuje

się dodatnie wyniki przeciwciał w obu klasach IgG jak i IgM.

Wysoka awidność z dużym prawdopodobieństwem

wskazuje, że zakażenie miało miejsce przed 3–5 miesiącami.

Anty-Toxo IgM

Anty-Toxo IgG

AwidnośćToxo IgM

1 tydzień

1 miesiąc

6 miesięcy

1 rok

2 lata

Czas

Komitet Naukowy

Redakcja

Dagna Bobilewicz – Warszawa

Jan Kulpa – Kraków

Wies∏aw Piechota – Warszawa

Miros∏awa Nowacka

– Abbott Laboratories Poland

Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o.

ul. Post´pu 18 A, 02-676 Warszawa

tel. (0-22) 606 10 50, fax (0-22) 606 10 80

1(17)

CEA i CA 15-3 w diAgnostyCE ChoryCh nA

rAkA piErsi – rEkomEndACjE orgAnizACji

międzynArodowyCh

CEA and CA 15-3 in the diagnostics of breast cancer

patients – the international recommendations

Ewa Wójcik, Jan Kanty Kulpa

Zakład Analityki i Biochemii Klinicznej,Centrum Onkologii – instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Krakowie

 streszczenie

Diagnostyka chorych na nowotwory oraz kontrola pod-

czas leczenia i po jego zakończeniu przeprowadzana

jest w oparciu o badania kliniczne oraz radiologiczne,

natomiast ciągle poddawana jest dyskusji użyteczność

w tym względzie oznaczeń markerów nowotworowych.

Panuje zgodność opinii pomiędzy ASCO, NACB i EGTM

odnośnie braku przydatności wyników oznaczeń CEA

i CA 15-3 w badaniach przesiewowych, czy rozpozna-

waniu nowotworu. ASCO nie zaleca również oznacza-

nia tych markerów podczas kontroli chorych bez oznak

reaktywizacji procesu nowotworowego po leczeniu

podstawowym. Odmienny pogląd prezentuje EGTM

wskazując na celowość oznaczeń CA 15-3 u chorych

bezobjawowych po operacji co 2 do 4 miesięcy przez

okres 5 lat, przez kolejne 3 lata co 6 miesięcy; a następ-

nie raz do roku. W opinii tych badaczy uzyskane wyniki

ułatwią wczesne wykrycie wznowy i/lub odległych prze-

rzutów, a wdrożone leczenie w momencie wzrostu stę-

żenia markera przed wystąpieniem objawów klinicznych

mogłoby przyczynić się do poprawy przeżycia chorych.

ASCO neguje ponadto użyteczność oznaczeń CA 15-3

w monitorowaniu leczenia chorych na zaawansowa-

nego raka piersi. NACB i EGTM przeciwnie, zalecają

wykorzystywanie u chorych na zaawansowanego raka

piersi oznaczeń CA 15-3 celem monitorowania chemio-

terapii. Stosownie do zaleceń EGTM stężenie markera

powinno być oznaczane przed każdym cyklem chemio-

terapii oraz w 3 miesięcznych interwałach w grupie cho-

rych otrzymujących terapie hormonalną. Wyniki badań

sugerują także celowość wykonywania oznaczeń CEA

komplementarnie do CA 15-3 w kontroli chorych po

leczeniu podstawowym jak i dla oceny reakcji na uzu-

pełniającą chemioterapię i hormonoterapię. Swoistość

diagnostyczna wykrycia nawrotu choroby, przy stęże-

niach CEA wyższych od 10 ng/ml i CA 15-3 wyższych

od 60 U/ml w dwóch kolejnych badaniach kontrolnych,

oceniana jest na blisko 100%, a czułość diagnostyczna

podwyższonego stężenia przynajmniej jednego z mar-

kerów kształtuje się w granicach 60 – 70%.

 summary

Diagnostics, monitoring of treatment and follow-up of

cancer patients are carried out by physical and radio-

logical examinations, whereas the utility of tumor mark-

ers in this respect is still discussed. ASCO, NACB and

EGTM agree with the opinions, that tumor markers are

not useful for screening or diagnosis of breast cancer.

Furthermore, ASCO does not recommend determina-

tions of tumor markers for routine breast cancer follow-

up in asymptomatic patients after primary treatment.

Another point of view presented by EGTM, suggest the

usefulness of serum CEA and CA 15-3 determinations

during follow-up of asymptomatic women, every 2-4

months during the initial 5 years after diagnosis, then

every 6 months over the next 3 years and at yearly in-

tervals thereafter. In the of opinion these researchers

the obtained results would facilitate early detection of

recurrence and/or metastasis, and earlier initiation

of systemic treatment at the time of tumor marker con-

centrations growth before clinical signs of progression,

could prolong survival. Moreover, ASCO negates the

routine use of tumor markers for monitoring treatment

in advanced breast cancer. On the contrary , NACB and

EGTM recommend determining tumor markers in pa-

tients with advanced breast cancer in order to monitor

chemotherapy. According to EGTM opinions, the tumor

markers concentrations in these patients should be de-

termined before each course of chemotherapy and at ev-

ery 3 months in patients receiving hormonal therapy. The

results also suggest the usefulness of CEA and Ca 15-3

determining during follow-up of patients after primary

treatment as well as for assessment of response to

complementary chemo- and hormone therapy. The di-

agnostic speciicity for detection of disease recurrence

in the two subsequent determinations is close to 100%

when using cut-of values for CEA – 10 ng/ml and Ca

15-3 – 60 U/ml and the diagnostic sensitivity of these

complementary determinations reach 60 – 70%.

kane są głównie w zaawansowanych stadiach choroby,

w obecności odległych przerzutów, szczególnie do kości

lub wątroby. Częstość podwyższonych wyników CEA

w I stadium zaawansowania kształtuje się na poziomie

10%, w stadium II -19%, III – 31% to w stadium IV – 64%.

Opinie odnośnie wartości prognostycznej oznaczeń tego

markera przed leczeniem nie są jednoznaczne. O ile Lang

i wsp. oraz Gaglia i wsp. wykazywali, że podwyższone

przed rozpoczęciem leczenia stężenie CEA jest nieko-

rzystnym czynnikiem prognostycznym, to inni badacze

kwestionują tę opinie. (8, 12) Panuje natomiast stosunkowo

znaczna zgodność stanowisk odnośnie możliwości wyko-

rzystania oznaczeń CEA w kontroli chorych po leczeniu

operacyjnym w celu wczesnego wykrycia nawrotu choro-

by, wznowy lokoregionalnej i/lub odległych przerzutów.

W badaniach kontrolnych chorych po operacjach, prawi-

dłowy poziom CEA stwierdzano u 96% chorych w grupie

bez oznak reaktywizacji procesu nowotworowego, pod-

czas gdy u chorych z nawrotem choroby, podwyższone

stężenie markera obserwowano u 50%, przy czym wyka-

zano, że u pewnego odsetka z nich wzrost jego stężenia

może wyprzedzać kliniczne objawy reaktywizacji procesu

nowotworowego o ok. 3–8 miesięcy.

Według opublikowanych w 1996 r. rekomendacji ASCO

brak jest jednak uzasadnienia dla wykonywania oznaczeń

CEA zarówno w badaniach przesiewowych, jak i w celu

rozpoznawania nowotworu lub kontroli chorych po pier-

wotnym leczeniu chirurgicznym. Nie zaleca się również

wykonywania oznaczeń CEA – jako samodzielnego testu

– u chorych z przerzutami w celu oceny odpowiedzi na

stosowane leczenie uzupełniające. (1) W ostatnim okresie,

ze względu na wyniki badań przeprowadzonych w repre-

zentatywnych liczebnościowo grupach chorych, opinie te

uległy pewnym modyikacjom. Wyniki tych badań sugerują

celowość wykonywania oznaczeń CEA komplementarnie

do CA 15-3 w kontroli chorych po leczeniu podstawowym

jak i dla oceny reakcji na uzupełniającą chemioterapię

i hormonoterapię. Znajduje to swoje odzwierciedlenie

w formułowanych przez National Academy of Clinical Bio-

chemistry (NACB) i European Group on Tumor Markers

(EGTM) zaleceniach i rekomendacjach, odnośnie możli-

wości wykorzystania badań biochemicznych w diagnosty-

ce chorych na raka piersi (7, 14) . Swoistość diagnostyczna

wykrycia nawrotu choroby, przy utrzymujących się stę-

żeniach CEA wyższych od 10 ng/ml i CA 15-3 wyższych

od 60 U/ml w dwóch kolejnych badaniach kontrolnych,

oceniana jest na blisko 100%, a czułość diagnostyczna

podwyższonego stężenia przynajmniej jednego z mar-

kerów kształtuje się w granicach 60–70%.

Za marker nowotworowy z wyboru dla raka piersi

uznawany jest obecnie antygen CA 15-3. Jest to transbło-

nowa glikoproteina, za której wytwarzanie odpowiedzial-

Słowa kluczowe: rak piersi, markery nowotworowe:

CEA, CA 15-3, rekomendacje międzynarodowe

Key words: breast cancer, tumor markers: CEA,

CA 15-3, international recommendations

Rak piersi w Polsce, podobnie jak w wielu krajach na

świecie, należy do najczęstszych nowotworów złośliwych,

stanowiąc blisko 25 – 30% wszystkich nowotworów u ko-

biet. Ocenia się, że obecnie liczba nowo rejestrowanych

zachorowań w naszym kraju kształtuje się na poziomie

11 000 przypadków rocznie. Pomimo systematycznego

rozwoju i doskonalenia metod diagnostycznych i terapeu-

tycznych wskaźniki umieralności z powodu raka piersi

utrzymują się na prawie niezmienionym poziomie, tylko

60 – 70% chorych przeżywa ponad 5 lat. W niezaawan-

sowanych stadiach raka piersi leczenie chirurgiczne jest

metodą z wyboru. Jednak u znacznego odsetka chorych,

pomimo radykalnego w założeniu leczenia, dochodzi do

rozsiewu nowotworu, powstania odległych przerzutów.

Z tego względu rak piersi jest traktowany jako przewlekła

choroba ogólnoustrojowa, wymagająca leczenia syste-

mowego. Fakt ten stymuluje poszukiwania odpowiednio

czułych i swoistych metod diagnostycznych, w tym także

wskaźników biochemicznych, które mogłyby być użytecz-

ne w ocenie rokowania chorych, monitorowaniu reakcji na

leczenie uzupełniające.

Diagnostyka raka piersi opiera się w głównej mierze

na badaniach mammograicznych oraz ultrasonograicz-

nych, których wyniki są podstawą dla podjęcia decyzji

o wykonaniu biopsji lub tumorektomii i uzyskania materiału

komórkowego do badania mikroskopowego celem usta-

lenia rozpoznania choroby. Od szeregu lat podejmowano

próby wykorzystania badań krążących markerów nowo-

tworowych na różnych etapach diagnostyki raka piersi.

Jednak dotychczas uzyskiwane w tym względzie rezultaty

nie są zadowalające.

Historycznie pierwszym markerem nowotworowym,

którego użyteczność diagnostyczną weryikowano u cho-

rych na raka piersi był antygen karcynoembrionalny (CEA).

Wieloośrodkowe badania wykazują, że czułość i swo-

istość diagnostyczna oznaczeń tego markera u chorych

na raka piersi jest niska, podwyższone stężenia spoty-

2(18)

ny jest gen MUC-1 , kodujący mucyny o dużym ciężarze

cząsteczkowym ok.300-400kDa. Ekspresja mucyn

(MUC-1, MUC-2, MUC-3, MUC-4, MUC-5, i MUC-6) stwier-

dzana jest w większości nabłonków gruczołowych. W ko-

mórkach prawidłowych ekspresja MUC-1 obserwowana

jest w szczytowej części sekrecyjnej nabłonka, natomiast

w ulegających transformacji nowotworowej komórkach

gruczołu piersiowego ich ekspresja często występuje

na całej powierzchni i cechuje się zróżnicowanym nasi-

leniem. (10,16) Fizjologiczna rola MUC 1 nie jest dokładnie

poznana, uważa się, że odgrywa ona ważną rolę w ad-

hezji komórkowej m.in. wpływając hamująco na oddzia-

ływania pomiędzy komórkami gruczołu piersiowego jak

i z komórkami macierzy zewnątrzkomórkowej. Cytopla-

zmatyczna domena MUC 1 wykazuje podobną sekwen-

cję aminokwasową do E-kadheryny, i sugeruje się że na

tej drodze może dochodzić do zahamowania tworzenia

się kompleksów E-kadheryna – β -katenina. Zakładając,

że MUC 1 wykazuje działanie antyadhezyjne, to nade-

kspresja tego białka w komórkach pierwotnych guzów

mogłaby ułatwiać ich odłączenie od guza, co sprzyja

inicjacji fenotypu inwazyjnego i tworzenia przerzutów.

(6) Jednak należy zwrócić uwagę, że o ile w pewnych

warunkach MUC 1 wykazuje własności antyadhezyjne,

to w innych może promować adhezję komórek. MUC 1

może być ligandem dla białka adhezyjnego ICAM1, któ-

rego ekspresja stwierdzana jest w komórkach śródbłon-

ka. Wiązanie komórek nowotworowych, zawierających

MUC1, do komórek śródbłonka naczyń może prowadzić

następnie do ich przechodzenia poza naczynia, co z kolei

promuje rozsiew nowotworu.

Wewnatrzkomórkową domenę antygenu CA 15-3

stanowi 69 reszt aminokwasowych, natomiast dome-

na zewnątrzkomórkowa jest znacznie większa, tworzy

ją 1000-2000 reszt aminokwasowych, zbudowanych

z powtarzającego się tandemu 20 aminokwasów. Licz-

ba tych powtórzeń waha się od 25 do 100, co zwią-

zane jest z genetycznym polimorizmem cząsteczki.

Domena zewnątrzkomórkowa cechuje się ponadto

wysokim stopniem glikozylacji. Antygen CA 15-3 opi-

sano przy pomocy dwóch monoklonalnych przeciw-

ciał: jednego DF3 uzyskanego wskutek immunizacji

myszy komórkami pochodzącymi z przerzutów ludz-

kiego raka piersi i drugiego 115D8 otrzymanego na

drodze immunizacji myszy antygenami pochodzącymi

z błon komórek tłuszczu mleka ludzkiego. Przeciwciało DF3,

służące jako detekcyjne, rozpoznaje epitop zbudowany

z 8 aminokwasów: Asp-Thr-Arg-Pro-Ala-Pro-Gly-Ser i jest

zlokalizowany na powtarzającym się fragmencie mucyny.

Przeciwciało 115D8, opłaszczone na fazie stałej, wiąza-

ne jest z epitopem białka bogatego w węglowodany na

tym samym powtarzającym się tandemie mucyny.

Przy pełnej świadomości relatywnie niskiej czułości

i swoistości diagnostycznej wyników oznaczeń stężenia

CA 15-3, a także obecności podwyższonych stężeń tego

markera u pewnego odsetka chorych na nowotwory złośliwe

o innej lokalizacji narządowej (m.in. rak jajnika, rak szyjki

macicy, rak płuca, rak żołądka) badania tego antygenu

są powszechnie stosowane w diagnostyce biochemicznej

chorych na raka piersi. Częstość podwyższonych wyników

wykazuje zależność od stopnia zaawansowania procesu

nowotworowego; w stadium I -9%, w stadium II – 20%,

w stadium III – 38% i w stadium IV – 75%. (5,9) U chorych

na raka piersi nie obserwuje się zależności pomiędzy stę-

żeniem markera a stanem sprawności chorych (Karnofsky,

WHO), menopauzą, stopniem złośliwości histologicznej

nowotworu a także stanem receptorów hormonalnych. (19)

Panuje zgodność opinii pomiędzy ASCO, NACB i EGTM

odnośnie braku przydatności wyników oznaczeń CA 15-3

w badaniach przesiewowych, czy rozpoznawaniu nowo-

tworu. Jednak wysokie stężenia CA 15-3 wskazują na

zaawansowanie procesu chorobowego; uważa się że stę-

żenie markera 5-10 krotnie przekraczające górną granicę

zakresu referencyjnego (28,0 U/ml) z dużym prawdopo-

dobieństwem potwierdza obecność odległych przerzutów.

Szczególnie wysokie stężenia markera obserwowane są

u znacznego odsetka chorych z przerzutami do wątroby

i kośćca, zwłaszcza przy zmianach wieloogniskowych.

Dodatnia wartość predykcyjna podwyższonego stężenia

CA 15-3 dla potwierdzenia przerzutów do kośćca oce-

niana jest na 60 – 65%, jednak niski poziom markera nie

wyklucza obecności odległych przerzutów. Przedmiotem

licznych badań była ocena przydatności wyników ozna-

czeń CA 15-3 w kontroli chorych po chirurgicznym leczeniu

podstawowym. W grupie chorych bezobjawowych u 92%

z nich stwierdzano prawidłowe stężenie CA 15-3, wyniki

fałszywie dodatnie u 6 – 8%, zaś podwyższony poziom

markera u ok. 70% z nawrotem choroby. (17) Wzrost stęże-

nia markera w kontroli po leczeniu operacyjnym u znacz-

nego odsetka chorych wyprzedza o 2-9 miesięcy objawy

kliniczne reaktywizacji procesu nowotworowego. Może to

być argumentem przemawiającym za celowością wyko-

nywania oznaczeń CA 15-3 u chorych bezobjawowych po

operacji co 2 do 4 miesięcy przez okres 5 lat, przez kolejne

3 lata co 6 miesięcy; a następnie raz do roku. (14)

Niska czułość diagnostyczna wyników oznaczeń CA

15-3, szczególnie we wczesnych stadiach zaawansowa-

nia, znajdująca swój wyraz w ograniczeniach użyteczno-

ści diagnostycznej tego markera w kontroli chorych po

leczeniu chirurgicznym były podstawą dla negatywnej

opinii ASCO (American Society of Clinical Oncology)

„Present data are insuicient to recommend CA 15-3

or CA 27.29 for screening, diagnosis, staging or surve-

illance following primary treatment” . (2) W uzasadnieniu

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: