witamina D - Standardy medyczne.pdf - notatki, opracowania - mariz.tbg

Witamina D – mechanizm dzia∏ania, badania

epidemiologiczne, zasady suplementacji

Vitamin D – metabolism, action, requirements and treatment strategies

Zak∏ad Biochemii iMedycyny DoÊwiadczalnej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka

Kierownik: prof. dr hab. n. med. Roman S. Lorenc

Wydzia∏ Farmaceutyczny, Katedra Biochemii iChemii Klinicznej, Akademia Medyczna wWarszawie

Kierownik Katedry: prof. dr hab. n. farm. Jan Pachecka

S∏owa kluczowe: witamina D, 25(OH)D, absorpcja wapnia, z∏amania, upadki, nowotwory

Key words: vitamin D, 25(OH)D, calcium absorption, fractures, falls, cancer

STRESZCZENIE

W organizmie cz∏owieka witamina D jest prekursorem hormonu – czynnika transkrypcyjnego (1,25-dwuhydroksywitamina D) dzia-

∏ajàcego poprzez receptor jàdrowy i b´dàcego regulatorem homeostazy wapniowo-fosforanowej w skali ca∏ego organizmu. Aktyw-

na forma witaminy D jest tak˝e wa˝nym czynnikiem regulacyjnym, proró˝nicujàcym i antyproliferacyjnym w przypadku wielu tka-

nek i narzàdów nie zwiàzanych bezpoÊrednio z utrzymaniem homeostazy wapniowo-fosforanowe i posiadajàcych receptor wita-

miny D. 1,25-dwuhydroksywitamina D powstaje w wyniku dwóch hydroksylacji prekursora: w wàtrobie w pozycji „25“ a nast´p-

nie w nerce w pozycji „1”. Niedobory witaminy D w mogà zatem przyczyniç si´ do pogorszenia si´ stanu organizmu, szczególnie

w zakresie statusu kostno-mi´Êniowo-nerwowego, zwi´kszenia ryzyka upadków, wystàpienia niektórych nowotworów, oraz zmniej-

szenie szansy na unikni´cie takich chorób cywilizacyjnych jak cukrzyca czy schorzenia sercowo-naczyniowe. Kluczowym czynni-

kiem jest tu utrzymywanie w∏aÊciwych poziomów zaopatrzenia w witamin´ D (poziom 25-hydroksywitaminy D w surowicy krwi

w granicach 30-40 ng/ml), uzyskiwane w drodze racjonalnego wykorzystania w∏aÊciwoÊci promieniowania s∏onecznego, jak te˝

stosowania si´ do aktualnie ustalonych dawek dziennych witaminy D w okresie jesienno-zimowym.

ABSTRACT

In human body vitamin D is the precursor of a hormone-transcription factor (1,25-dihydroxyvitamin D) acting through its nuclear

receptor and being an important regulator of calcium-phosphate homeostasis. Active form of vitamin D is also an important func-

tion regulator, and factor with antiproloferation and prodifferentiation properties in tissues and organs also having vitamin D re-

ceptor, which are not directly involved in the mineral homeostasis. 1,25-dihydroxyvitamin D is an effect of two hydroxylations of

the vitamin D precursor: one in a „25” position taking place in the liver, and another in „1” position in the kidney. Insufficient vi-

tamin D supplementation levels may therefore deteriorate general condition of the organism especially its bone-muscle and neu-

rological status, increase the risk of falls, as well as the risk of certain cancers, and problems, like diabetes or cardiovascular di-

sease. Therefore keeping the proper levels of vitamin D supplementation (25-hydroxywitamin D in blood serum within 30 – 40

ng/ml range) is currently considered as a key factor. It can be achieved by sensible application of the natural properties of the

sun rays, and using the currently established dosing levels of vitamin D during the wintertime.

WST¢P

W Europie Centralnej poziom zaopatrzenia organizmu w wi-

tamin´ D dzieci, m∏odzie˝y i osób starszych jest niewystarcza-

jàcy. Wymagana jest suplementacja farmakologicznymi dawka-

mi witaminy D 3 w celu optymalizacji statusu kostno-mi´Êniowo-

-nerwowego, co obni˝a ryzyko upadków i ryzyko z∏amaƒ koÊci.

Protekcyjny efekt w∏aÊciwej poda˝y witaminy D wzgl´dem in-

nych chorób cywilizacyjnych takich, jak nowotwory, cukrzyca

ischorzenia sercowo-naczyniowe, wymaga dalszych badaƒ.

BUDOWA CZÑSTECZKI WITAMINY D

Witamina D i jej metabolity nale˝à do grupy 9,10-sekostery-

dów. Zwiàzki te dzi´ki posiadaniu uk∏adu cis-trienowego majà

charakterystyczne widmo absorpcyjne w ultrafiolecie z maksi-

mum przy 264-265 nm.

Witamina D 2 (ergokalcyferol, m. cz. 396,7) wyst´puje w orga-

nizmach roÊlinnych i grzybach, natomiast witamina D 3 (chole-

kalcyferol, m. cz. 384,6) – w organizmach zwierz´cych. Ró˝nià

si´ one jedynie budowà ∏aƒcucha bocznego (rys. 1).

2007, 4 Standardy Medyczne • 169

Dr n. przyr. El˝bieta Karczmarewicz 1 , dr farm. hab. prof. nadzw. AM Jacek ¸ukaszkiewicz 2 , prof. dr hab. n. med. Roman S. Lorenc 1

Rys. 1. Wzory witamin D 2 iD 3 oraz ich prekursorów.

7-dehydrocholesterol

Cholekalcyferol

(witamina D 3 )

(prowitamina D 3 )

3 1

7-dehydrocholesterol

(prowitamina D 3 )

Ergosterol

Ergokalcyferol

(witamina D 2 )

(prowitamina D 2 )

èRÓD¸A WITAMINY D

Synteza skórna

Naturalnym i bezpiecznym êród∏em witaminy D dla cz∏owieka

jest synteza skórna, która zachodzi pod wp∏ywem promieniowa-

nia UVB (290-310 nm). W szerokoÊci geograficznej polski jest

ona efektywna przez 3 godziny w marcu i wrzeÊniu i przez 9 go-

dzin w czerwcu i lipcu. Pod wp∏ywem jednej dawki rumieniowej

(ekspozycja 18% powierzchni cia∏a, do powstania lekkiego za-

czerwienienia) nast´puje w skórze synteza oko∏o 10 000 jedno-

stek (IU) witaminy D. Dost´pne w Polsce solaria posiadajà zazwy-

czaj lampy emitujàce promieniowanie powy˝ej zakresu 290-310

nm (UVA), które powodujà zamiast syntezy – rozk∏ad witaminy D.

METABOLIZM WITAMINY D

Hydroksylacja w pozycji „25“

Pierwszym etapem aktywacji metabolicznej witaminy D jest

podstawienie grupy hydroksylowej przy atomie w´gla numer

25. G∏ównym miejscem, w którym zachodzi 25-hydroksylacja

witaminy D, jest wàtroba. AktywnoÊç 25-hydroksylazy stwier-

dzono we frakcji mikrosomalnej i mitochondrialnej hepatocytów.

Oba enzymy zawierajà cytochrom P450 i nale˝à do klasy oksy-

daz o mieszanej funkcji.

Hydroksylacja w pozycji „1”

G∏ównà lokalizacjà 1-hydroksylazy witaminy D sà nerki,

a konkretnie proksymalna i dystalna cz´Êç kanalika. 1-hydrok-

sylaza, podobnie jak 25-hydroksylaza, jest enzymem zawierajà-

cym cytochrom P450 i zlokalizowana jest we frakcji mitochon-

drialnej. Jej substratem jest witamina D hydroksylowana w po-

zycji 25. AktywnoÊç 1-hydroksylazy witaminy D wykryto równie˝

w jelicie, osteoblastach, makrofagach, komórkach uk∏adu im-

munologicznego, reprodukcyjnego, prostaty oraz w wielu in-

nych miejscach. Sà to tak zwane hydroksylazy obwodowe, któ-

rym przypisuje si´ coraz wi´kszà rol´ w oddzia∏ywaniu witaminy

D na organizm.

Witamina D w produktach ˝ywnoÊciowych

Ze wszystkich naturalnych êróde∏ witaminy D najbogatszym

jest tran. W zale˝noÊci od pochodzenia mo˝e on zawieraç od

poni˝ej l IU witaminy D na l gram (sola szara) do 45000 IU (tuƒ-

czyk). Dost´pny w aptekach tran zawiera oko∏o 1000 IU witami-

ny D w obj´toÊci jednej ∏y˝ki sto∏owej. Znacznie mniej witaminy

D zawierajà produkty ˝ywnoÊciowe zwyczajowo spo˝ywane

wPolsce (tabela 1). Niektóre Êrodki ˝ywnoÊciowe, a w szcze-

gólnoÊci od˝ywki dla dzieci i niemowlàt, mleko czy t∏uszcze ja-

dalne, bywajà dodatkowo wzbogacone w witamin´ D.

170 • Standardy Medyczne 2007, 4

Hydroksylacja w pozycji „24”

Najwi´kszà jej aktywnoÊç stwierdzono w nerce (kanalik prok-

symalny), chocia˝ spotykana jest tak˝e w innych komórkach.

W nerce aktywnoÊç jej wzrasta wraz ze wzrostem poziomu

1,25(OH) 2 D przy równoczesnym spadku aktywnoÊci 1-hydrok-

sylazy. Zawiera ona równie˝ cytochrom P450 i jest enzymem

multikatalitycznym. Enzym ten jest wa˝nym czynnikiem kontro-

lujàcym poziom 1,25(OH) 2 D.

si´ zwiàzków danego wariantu polimorficznego VDR z wyst´po-

waniem takich schorzeƒ, jak osteoporoza czy ró˝nego rodzaju

nowotwory.

Udzia∏ witaminy D w regulacji gospodarki mineralnej

organizmu cz∏owieka – dzia∏anie klasyczne

Podstawowà rolà hormonalnej formy witaminy D w utrzyma-

niu homeostazy mineralnej jest podwy˝szanie efektywnoÊci jeli-

towej absorpcji wapnia i fosforanów. 1,25(OH) 2 D zwi´ksza prze-

nikanie wapnia do wn´trza enterocyta, zwi´ksza szybkoÊç prze-

p∏ywu wapnia przez cytozol komórki oraz jego transfer przez

b∏on´ podstawnà do uk∏adu krà˝enia. W podwy˝szaniu trans-

portu fosforanów bierze udzia∏ zale˝ny od witaminy D kotran-

sporter sodowo-fosforanowy.

W przypadku koÊci witamina D niezb´dna jest dla zapewnie-

nia jej prawid∏owej mineralizacji, przy czym czyni to poprzez za-

pewnianie w∏aÊciwego poziomu wapnia i fosforanów w uk∏adzie

krà˝enia. 1,25(OH) 2 D jest równie˝ jednym z czynników stymulu-

jàcych wytwarzanie przez osteoblasty kolagenu, na którym od-

k∏adajà si´ nowe kryszta∏y hydroksyapatytu. Jednak w obecno-

Êci podwy˝szonych st´˝eƒ parathormonu (PTH) aktywna forma

witaminy D stymuluje osteoblasty do wytwarzania limfokin po-

budzajàcych osteoklasty do wzmo˝onej resorpcji koÊci. Inne

DZIA¸ANIE WITAMINY D

Witamina D dzia∏a za poÊrednictwem specyficznych recep-

torów majàcych charakter typowych czynników transkrypcyj-

nych. Gen kodujàcy receptor witaminy D znajduje si´ u cz∏owie-

ka na chromosomie 12q. Czàsteczka receptora sk∏ada si´

z 427 aminokwasów. Mechanizm receptorowy umo˝liwia eks-

presj´ funkcji regulacyjnej witaminy D ukierunkowanej zarówno

na dzia∏anie w zakresie „klasycznym“ (udzia∏ w regulacji home-

ostazy mineralnej organizmu), jak i „nieklasycznym” (poprzez

receptory aktywnej formy witaminy D odkryte i nadal odkrywane

w tkankach, narzàdach i komórkach nie zwiàzanych z gospo-

darkà mineralnà) (rys. 2). Gen kodujàcy bia∏ko receptora wita-

miny D (VDR) posiada szereg wariantów. Ich wyst´powanie wià-

zane jest z efektywnoÊcià dzia∏ania VDR. Aktualnie poszukuje

Rys. 2. Schemat metabolizmu i aktywacji witaminy D. PodkreÊlono ró˝nice w dzia∏aniu witaminy D jako elementu uk∏adu endokryn-

nego oraz para-iautokrynnego.

Absorpcja

jelitowa

Witamina D

Synteza

skórna

Wàtroba

25-hydroksylaza

1-hydroksylaza

nerkowa

25(OH)D

1-hydroksylazy

obwodowe

1,25(OH) 2 D

Dzia∏anie endokrynne

Dzia∏anie autokrynne

i parakrynne

Ogólnoustrojowa

homeostaza

wapniowa

Lokalna

regulacja

komórkowa

2007, 4 Standardy Medyczne • 171

z wytworzonych przez osteoblasty limfokin powodujà fuzj´ pre-

kursorów osteoklastów i tworzenie dojrza∏ych osteoklastów. Ten

kierunek dzia∏ania witaminy D powoduje podwy˝szanie pozio-

mu wapnia i fosforanów w uk∏adzie krà˝enia zwiàzany z resorp-

cjà koÊci.

Kolejnym narzàdem bioràcym udzia∏ w regulacji homeosta-

zy mineralnej jest nerka. Wyprodukowana w nerce pod wp∏y-

wem stymulacji PTH 1,25(OH) 2 D poprzez receptory witaminy D

znajdujàce si´ w komórkach kanalików nerkowych hamuje swo-

jà w∏asnà syntez´ uruchamiajàc równoczeÊnie 24-hydroksyla-

z´, co prowadzi do zwi´kszenia produkcji 24,25(OH) 2 D.

Kluczowà rol´ w utrzymaniu homeostazy mineralnej odgry-

wajà przytarczyce. Poprzez zawarty w nich VDR aktywna forma

witaminy D hamuje syntez´ i wydzielanie PTH, którego synteza

wzrasta w efekcie rozpoznawania przez w∏aÊciwy receptor ob-

ni˝enia si´ st´˝enia wapnia w uk∏adzie krà˝enia.

nale˝à komórki uk∏adu odpornoÊciowego, krwiotwórczego,

skóry, mi´Êni, ale tak˝e komórki ró˝nych nowotworów (czerniak,

nowotwory piersi, prostaty, jelita grubego i inne), witamina D

spe∏nia rol´ czynnika proró˝nicujàcego i antyproliferacyjnego.

Jest to mi´dzy innymi wynik zatrzymania cyklu odnoÊnych ko-

mórek we wczesnej fazie podzia∏u – G1.

W ostatnich latach sta∏o si´ wiadomym, ˝e oprócz nerki, wy-

twarzanie 1,25(OH) 2 D z 25(OH)D zachodzi równie˝ w wielu in-

nych miejscach. Keratynocyty, aktywowane makrofagi, komórki

prostaty, gruczo∏u sutkowego, nab∏onka jelitowego i wiele in-

nych mogà tak˝e przeprowadzaç t´ reakcj´. Wiadomo te˝, ˝e

przy braku funkcji nerek poziom 1,25(OH) 2 D w uk∏adzie krà˝e-

nia spada do wartoÊci niewykrywalnych. Tak wi´c, je˝eli inne

tkanki produkujà hormonalnà form´ witaminy D, to najwidocz-

niej nie jest on uwalniany do uk∏adu krà˝enia, ale dzia∏a lokal-

nie, wewnàtrz komórki, w której powsta∏ lub w komórkach sàsia-

dujàcych. Tego rodzaju model dzia∏ania 1,25(OH) 2 D obejmuje

regulacj´ proliferacji i ró˝nicowania si´ komórek oraz apoptozy.

Implikacjà tych auto- i parakrynnych dzia∏aƒ witaminy D jest

przekonanie, ˝e regulacja poziomu wytwarzanego przez hy-

droksylazy obwodowe 1,25(OH) 2 D odbywa si´ na szczeblu lo-

kalnym, w miejscu jego powstawania i dzia∏ania, niezale˝nie od

ogólnoustrojowego uk∏adu zapewniajàcego homeostaz´ mine-

DZIA¸ANIE „NIEKLASYCZNE” WITAMINY D

Oprócz tkanek i narzàdów bioràcych udzia∏ w utrzymaniu ho-

meostazy mineralnej, receptory witaminy D odkryto w bardzo

wielu innych lokalizacjach. W niektórych z nich, jak np.: trzust-

ka, nadnercza, tarczyca, przysadka, witamina D pe∏ni rol´ regu-

latora ich czynnoÊci wydzielniczej. W pozosta∏ych, do których

Rys. 3. Rozszerzajàce si´ znaczenie fizjologiczne receptora witaminy D i jego ligandu.

Transport

wapnia

Zdrowe koÊci

Centralny

uk∏ad nerkowy

Wydzielanie

hormonów

Receptor witaminy D

1,25(OH) 2 D 3

Skóra i w∏osy

Regulacja

uk∏adu

odpornoÊciowego

Proliferacja i ró˝nicowanie si´ komórek

Apoptoza

172 • Standardy Medyczne 2007, 4

ralnà. RównoczeÊnie dzia∏anie lokalne 1,25(OH) 2 D by∏oby ogra-

niczone tylko do najbli˝szego otoczenia komórki i nie mia∏oby

wp∏ywu na homeostaz´ wapniowà w skali ca∏ego organizmu.

Wyjàtkiem by∏yby tu choroby takie, jak gruêlica, sarkoidoza

przebiegajàce ze znacznà aktywacjà limfocytów uk∏adu odpor-

noÊciowego, które, wyprodukowany przez swoje 1

W zaleceniach oceny stanu zaopatrzenia organizmu w wita-

min´ D postuluje si´ u˝ywanie nie tylko parametru statycznego,

jakim jest poziom 25(OH)D w surowicy, ale równie˝ parametrów

dynamicznych, które umo˝liwià ocen´ efektywnoÊci biologicz-

nej witaminy D na poziomie homeostazy wapniowo-fosforano-

wej oraz lokalnych efektów na poziomie tkankowym. Do g∏ów-

nych parametrów dynamicznych oceny zaopatrzenia organi-

zmu w witamin´ D zalicza si´ poziom PTH, poziomy markerów

obrotu kostnego, optymalizacj´ masy kostnej, optymalizacj´ si-

∏y mi´Êniowej. Nowoczesnà terminologi´ oceny zaopatrzenia

organizmu w witamin´ D przedstawia tabela 2. W∏aÊciwy po-

ziom 25(OH)D w surowicy musi zapewniaç nie tylko odpowied-

nià syntez´ 1,25(OH) 2 D w nerkach (istotna w regulacji home-

ostazy Ca-P), ale równie˝ syntez´ tego metabolitu w innych

tkankach wykazujàcych aktywnoÊç 1

WITAMINA D – BADANIA EPIDEMIOLOGICZNE,

IMPLIKACJE KLINICZNE

Lata 2005/2007 przynios∏y podsumowanie wielu badaƒ

dotyczàcych:

1. metodologii oceny zaopatrzenia organizmu w witamin´ D,

2. biorównowa˝noÊci witaminy D 2 iD 3 ,

3. nowych zasad suplementacji,

4. epidemiologicznych konsekwencji niedoboru witaminy D.

G∏ównym parametrem oceny zaopatrzenia organizmu w wi-

tamin´ D jest pomiar st´˝enia w surowicy jej metabolitu synte-

tyzowanego w wàtrobie – 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D).

Istotnym post´pem w tej dziedzinie jest wprowadzenie pierw-

szej w pe∏ni automatycznej metody oznaczania poziomu

25(OH)D opartej na technologii immunochemiluminescencyj-

nej, która rokuje du˝e nadzieje odnoÊnie poprawy wiarygodno-

Êci analitycznej tego parametru klinicznego.

Pojawi∏y si´ jednoczeÊnie prace dokumentujàce zasadnicze

ró˝nice w efektywnoÊci biologicznej witaminy D 2 iD 3 . Wykaza-

no, ˝e efektywnoÊç biologiczna witaminy D 3 jest dwukrotnie

wy˝sza od witaminy D 2 . Zaistnia∏a tak˝e koniecznoÊç stosowa-

nia metod oznaczeƒ, które pozwolà na odr´bnà ocen´ poziomu

metabolitów witaminy D 2 iD 3 w surowicy dla rzetelnej oceny za-

opatrzenia organizmu w witamin´ D.

-hydroksylazy witaminy

D. Wykazano, ˝e poziom 25(OH)D w zakresie 40-100 ng/ml

optymalizuje g´stoÊç mineralnà koÊci, funkcje koƒczyn dol-

nych, zdrowie z´bów, obni˝a ryzyko upadków, z∏amaƒ koÊci

oraz wystàpienia raka prostaty.

W przypadku niedoborów witaminy D (poziom 25(OH)D po-

ni˝ej 20 ng/ml) mamy do czynienia z wyczerpaniem zasobów

ustrojowych witaminy D. Mo˝e on zostaç uzupe∏niony jedynie

farmakologicznymi dawkami witaminy D. Zaleca si´ podawanie

minimum 1000 IU dziennie przez 12 tygodni lub 15000 IU raz na

tydzieƒ przez 8 tygodni. Preparaty multiwitaminowe nie sà zale-

cane, gdy˝ zawierajà wysokie dawki witaminy A.

U dzieci i m∏odzie˝y suplementacja w przypadku niedobo-

rów witaminy D powinna opieraç si´ o farmakologiczne dawki

na poziomie 400-1000 IU na dzieƒ, w celu osiàgni´cia optymal-

nego poziomu 30 ng/ml 25 (OH) D w surowicy.

Dzia∏ania profilaktyczne w populacji Polskiej obejmujà

dawkowanie:

– u osób aktywnych fizycznie podawanie minimum 800 IU wita-

miny D 3 wokresie od paêdziernika do kwietnia oraz ekspozy-

Tabela 1. ZawartoÊç witaminy D w niektórych surowych produktach ˝ywnoÊciowych.

Nazwa produktu

ZawartoÊç witaminy D

W´gorz

Sandacz

Âledê

¸osoÊ

˚ó∏tko jajka

Tuƒczyk

Dorsz

Jajko ca∏e

Wàtróbka, wo∏owina

Mas∏o

µg/100 g

25,6

24,6

15,4

12,4

7,8

7,2

7,0

2,8

0,8

0,3

IU/100 g

1024

984

616

496

312

288

280

112

2007, 4 Standardy Medyczne • 173

-hydroksy-

lazy aktywny metabolit witaminy D, wydzielajà do uk∏adu krà˝e-

nia. Pojawiajàca si´ wtedy poza systemem regulacyjnym pula

1,25 (OH) 2 D prowadzi do zaburzenia gospodarki mineralnej

i zagro˝enia hiperkalcemià (rys. 3).

witamina D - Standardy medyczne.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: