Niezgodności recepturowe w lekach płynnych
Leczenie chorych polega na podawaniu im leków złożonych z mniejszej lub większej ilości składników, im więcej składników tym większe prawdopodobieństwo, że zajdą interakcje. Powstawanie interakcji związane jest z aktywnością chemiczną substancji leczniczych.
Powstawanie niezgodności może sprawić trudności w sporządzaniu proszków, czopków, roztworów. Interakcje nie należą do rzadkości. Farmaceuta powinien interakcje przewidzieć, zapobiec pojawieniu się i zmodyfikować receptę, tak aby lek był możliwy do wykonania, natomiast daleko posunięte zmiany wymagają zgody lekarza.
Interakcjami w fazie farmaceutycznej, czyli niezgodnościami recepturowymi nazywamy nie przewidziane przez autora recepty, czyli nie zamierzone zmiany cech fizycznych, chemicznych i farmakodynamicznych leków zachodzących przy sporządzaniu leku recepturowego. Interakcje mogą dotyczyć właściwości sporządzanego leku, jego wyglądu albo działania farmakologicznego.
W wielu przypadkach interakcje są wynikiem błędnego zapisu leku, nieznajomości chemii przez lekarza. Farmaceuta również ma wpływ na niezgodności – niewłaściwa technika wykonywania wynikająca z braku wiedzy i umiejętności.
Charakterystyka niezgodności:
Mogą pojawiać się jako:
- trudności w czasie wykonywania leku, zmiana ta występuje od razu i nie otrzymujemy żadnej postaci leku np. rozpływające się czopki
- w czasie przechowywania leku, zmiana zachodzi po pewnym czasie od sporządzenia leku, jest to niezgodność ukryta
- zmiana w działaniu leku, zmienia się wartość terapeutyczna leku – nie jest widoczna gołym okiem, dopiero po wykonaniu analizy chemicznej
Objawy niezgodności:
- tworzenie się trudno rozpuszczalnych osadów, po zmieszaniu składników zamiast przezroczystego roztworu otrzymujemy mętny płyn
- rozdział płynów na dwie fazy (nie mieszanie się np. olej z wodą)
- zmiana konsystencji sporządzanego leku (z mieszaniny suchych proszków tworzy się płynna masa (np. kamfora z wodą)
- zmiana barwy (otrzymany lek żółknie lub fioletowieje np. gdy do adrenaliny dodamy lanoliny)
- mogą po zmieszaniu powstać gazy
Objawy te mogą się pojawić od razu lub po pewnym czasie.
Może wystąpić również niezgodność pozorna wynikająca ze złej techniki wykonania. Jeśli wiemy, że roztwór substancji leczniczej nie jest zgodny z drugim roztworem substancji leczniczej, to ta niezgodność zależy od stężenia składników w obu roztworach. Jeśli stężenie jest małe to nie zajdzie, a w dużych pojawi się niezgodność.
Przyczyną interakcji mogą być:
- substancje recepturowe jak również substancje pomocnicze tj. rozpuszczalniki, podłoża maściowe i czopkowe, emulgatory, środki konserwujące
- czynniki atmosferyczne i opakowania
Podział niezgodności:
1. Niezgodności fizyczne – polegają na zmianach fizycznych, a składniki leku nie wchodzą w reakcje – jest to zmiana konsystencji, zmiana stanu skupienia, zanik własności leczniczych
2. Niezgodności chemiczne – to większość niezgodności recepturowych, polegają na wytrąceniu środka leczniczego w postaci osadu, na rozłożeniu leku albo powstaniu trucizny
3. Niezgodności farmakodynamiczne – różnią się od poprzednich, lek nie zmienia postaci fizycznej i składników leku, nie wchodzą w reakcje chemiczne, a zmienia się efekt terapeutyczny. Może być spotęgowanie działania farmakologicznego leku, może się zwiększyć działanie uboczne lub toksyczne leku.
1. Niezgodności fizyczne:
è nie mieszające się ze sobą ciecze; roztwory wodne i olejowe oraz wodno – etanolowe i olejowe
oba oleje nie mieszają się z 70% etanolem, olej rycynowy będzie się mieszał z etanolem 90º i więcej
nie rozpuszcza się w wodzie i nie miesza się z roztworami etanolowymi, bardzo dobrze rozpuszcza się w etanolu 96%
nie miesza się z parafina płynną (adrenalina opadnie na dno)
Rp.
Sol. Adrenalini 1/1000 1,0
Menthae oleum 0,5
Paraffini liq. ad 10,0
M. f. gutta rhinologicae
Aby sporządzić roztwór adrenaliny z parafiną należy dodać wosk biały w ilości 1% całej masy leku, wosk należy rozpuścić w parafinie na ciepło, a po ostudzeniu dodaje się roztwór adrenaliny.
W przypadku dodania lanoliny powstaje różowe, a potem czerwono – fioletowe zabarwienie.
Rivanoli 0,1
Rapae olei 10,0
Aqua calcis 10,0
M. f. emulsio
Nie utworzy się oleinian wapnia, gdyż wodorotlenek wapnia z wody wapiennej przereaguje z jonami rivanolu, wytrąci się mleczan wapnia (nie będzie emulgatora) zamiast mleczanu wapnia będzie etacrydyna. W efekcie otrzymamy dwie warstwy cieczy i nierozpuszczalny osad. Recepta jest niewykonalna.
è przekroczona rozpuszczalność lub środek leczniczy nie rozpuszcza się w przepisanym rozpuszczalniku bądź środek nie rozpuszcza się w przepisanej objętości rozpuszczalnika
w wodzie można sporządzić maksymalnie 3% roztwór, we wrzącej wodzie można by sporządzić 10% roztwór, gdy ochłodzimy roztwór kwas borny wytrąca się, rozpuszcza się w glicerynie maksymalnie 5% roztwór glicerynowy
MENTOL
bardzo dobrze rozpuszcza się w etanolu, w zasadzie nie rozpuszcza się w wodzie, nie rozpuszcza się w glicerynie
Mentholi 0,1
Glyceroli ad 10,0
M. f. sol.
Mentol rozpuścić w etanolu, następnie mieszaninę etanolu z mentolem rozpuścić w glicerynie. Ilość gliceryny należy zmniejszyć o ilość dodanego etanolu.
KAMFORA
zmieszanie spirytusu kamforowego z woda 1:1 powoduje wytrącenie kamfory, kamfora nie rozpuszcza się w glicerynie, dobrze rozpuszcza się w etanolu, nie rozpuszcza się w wodzie
JOD
nie rozpuszcza się w wodzie, słabo rozpuszcza się w glicerynie
Iodum 0,5
Kalii iodidi 2,0
Glyceroli 50,0
Najpierw należy jodek potasu rozpuścić w małej ilości wody, a następnie jod rozpuścić w stężonym roztworze jodku potasu, a następnie dodajemy glicerynę.
KWAS SALICYLOWY
rozpuszcza się w oleju rzepakowym 1:70, w oleju rycynowym rozpuszcza się 1:10, w oliwie z oliwek 1:80, a w wodzie 1:450, natomiast łatwo rozpuszcza się w etanolu, nie rozpuszcza się w parafinie i w oleju lnianym.
jest substancją polarną, nie rozpuszcza się w parafinie, rozpuszcza się w glicerynie
nie rozpuszcza się w glicerynie, w spirytusie rozpuszcza się 1:8, w wodzie 1:2500, w środowisku zasadowym ulega hydrolizie
Benzocaini 2,0
Mentholi 1,0
Talci
Zinci oxidi aa 10,0
Ethanoli 20,0
Glyceroli 5,0
Aqua ad 100,0
M. f. susp.
Benzokainę i mentol rozpuścić w etanolu, tlenek cynku i talk rozpuścić w glicerolu, następnie dalej wszystko.
nie rozpuszcza się w etanolu 70%, rozpuszcza się w etanolu 96% w stosunku 1:40, w ogóle nie rozpuszcza się w mniejszych stężeniach
nie rozpuszcza się w etanolu, dobrze rozpuszcza się w wodzie; z wodnych roztworów neomecyny po dodaniu etanolu wytrąca się wolna zasada neomecyny w postaci oleistej cieczy mocno przywierającej do dna naczynia.
PARAFINA
jest rozpuszczalnikiem nie polarnym; rozpuszcza się w niej mentol; nie rozpuszcza się rivanol, rezorcyna, protargol, wodorowęglan sodu.
Rezorcynę i rivanol należy rozetrzeć w moździerzu i zawiesić w parafinie dodając 1% wosku białego jako emulgatora (nie lanolina bo utlenia rezorcynę). Protargol zawiesić w niewielkiej ilości wody.
rozpuszcza się w niej wodorowęglan sodu na gorąco, tetraboran sodu na gorąco, kwas borny na gorąco; w glicerynie nie rozpuszcza się jod, kamfora i benzokaina.
rozpuszcza się w wodzie, nie rozpuszcza się w spirytusie.
jako kwas nie rozpuszcza się w wodzie, jako sól (luminal sodowy) dobrze rozpuszcza się w wodzie.
nie rozpuszcza się w kroplach anyżowych i w wodzie, w spirytusie rozpuszcza się 1:300.
rozcieńczone wodą wytrącają osad i mętnieją.
Przy rozcieńczaniu nalewek wodą wytrąca się osad.
è wysolenie
Wysoleniu ulegają koloidalne preparaty srebra, obecność elektrolitów (NaCl) zmniejsza rozpuszczalność ciał krystalicznych w roztworach i powoduje koagulację (wysolenie) roztworów koloidalnych zwłaszcza białka.
Koagulacja przebiega stopniowo:
- opalizacja
- mętnienie
- wytrącenie osadu
W kroplach do oczu i w kroplach do nosa spotykamy preparaty srebra koloidalnego zawierającego w swoim składnie różne postacie białka jako koloidy ochronne. Koloidy ulegają koagulacji częściowej i wówczas następuje obniżenie aktywności przeciwbakteryjnej lub całościowej i zniesienie aktywności. Wysolenie zależy od pH i zdolności wysalających elektrolitów – elektrolity wielowartościowe maja większą zdolność wysalania.
Związków koloidalnych nie należy łączyć z roztworami siarczanu cynku, chlorkiem sodu, 3% roztworem kwasu bornego, kwasu solnego, roztworami alkaloidów.
Aby zrobić krople izotoniczne stosuje się roztwór azotanu potasu do kropli do oczu i roztwór glukozy do kropli do nosa.
Najbardziej wysoleniu ulega targezyna, ponieważ jej roztwory maja odczyn obojętny, a białkowy koloid ochronny jest bardzo skuteczny. Częściej wysoleniu ulega koralgol bo ma odczyn alkaliczny, a najczęściej protargol (białczan srebra) bo ma wysokie pH.
2. Niezgodności chemiczne:
Występują w roztworach leczniczych, kroplach i miksturach i prowadza do zmiany wartości leczniczej, są też w maściach i pudrach płynnych. Polegają na reakcjach chemicznych zachodzących między składnikami leku np. utlenianie, redukcja, podwójna wymiana, zmydlanie, estryfikacja, w wyniku nich powstają nowe związki nieaktywne chemicznie lub trujące, mogą występować po pewnym czasie i być widoczne lub niewidoczne. Widoczne zmiany polegają na wytrąceniu osadu lub zmianie zabarwienia.
Podział niezgodności chemicznych:
è reakcje między kwasami i zasadami
· wytrącenie się wolnych kwasów organicznych
· wytrącenie się wolnych zasad soli alkaloidów
è reakcje podwójnej wymiany
· nierozpuszczalne sole nieorganiczne
· nierozpuszczalne sole alkaloidów
è rozkład
· utlenianie lub redukcja
· hydroliza
Powstają głównie w kroplach i miksturach, powstanie osadu jest spowodowane podwyższeniem lub obniżeniem pH środowiska; lub obniżenie rozpuszczalności jonowej przez dodanie soli.
Słabe kwasy dobrze rozpuszczają się w środowisku alkalicznym, a wytrącają się w środowisku kwaśnym. W przypadku słabych kwasów, forma substancji leczniczej obdarzona ładunkiem elektrycznym jest bardziej rozpuszczalna w wodzie niżeli forma niezdysocjowana.
Z roztworów soli słabych kwasów na wskutek cofnięcia dysocjacji w środowisku kwaśnym wytrącają się trudno rozpuszczalne słabe kwasy, powstanie osadu zależy od pH, stężenia soli słabego kwasu w roztworze i od rozpuszczalności tego słabego kwasu.
Niezgodności polegają na wytraceniu słabych kwasów dotyczą:
- fenobarbitalu sodowego
- aminofyliny w środowisku kwaśnym, wytrąci się słaby kwas teofylina
- diuretyna w środowisku kwaśnym, wytrąci się teobromina
Z tych powodów fenobarbital jest zawsze niezgodny, jest to niezgodność jakościowa (np. z chlorowodorkiem papaweryny)
Fenobarbital sodowy jest niezgodny z :
- syropem malinowym, wiśniowym i syropem pini (następuje niekorzystna zmiana barwy syropów)
- z maceratem z korzenia prawoślazu
- HCl
- Z chlorowodorkiem papaweryny i morfiny
Niezgodność ilościowa fenobarbitalu sodowego bromkiem amonu, chlorkiem amonu i fosforanem kodeiny (zakwaszają one środowisko w zależności od stężenia tych substancji, powstaje lub nie powstaje niezgodność).
Powstanie osadu zależy od pH roztworu, od stężenia soli w roztworze i od rozpuszczalności słabego kwasu.
Fenobarbital sodowy będzie zawsze niezgodny wtedy kiedy ma stężenie 1% lub więcej.
0,2% roztwór fenobarbitalu sodowego będzie on zawsze z fosforanem kodeiny
Stężenie fenobarbitalu
sodowego w roztworze
Stężenie bromku lub chlorku amonowego
niezgodne
zgodne
1,0%
0,5%
0,3%
0,2%
zawsze
2% i wyżej
5% i wyżej
-
poniżej 2%
poniżej 5%
Stężenie fosforanu kodeiny
topolow