ZAGROŻENIE- hazard możliwość wywoływania szkodliwego skutku zdrowotnego w wymiarze jakościowym tj. różnych efektów patologicznych
RYZYKO – prawdopodobieństwo wystąpienia określanych skutków zdrowotnych w sytuacji narażenia na dany czynnik w wymiarze ilościowym.
CZYNNIKI WARUNKUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ W ZALEŻNOŚCI OD CECH BIOLOGICZNYCH ORGANIZMU: wiek - ontogeneza i rozwój osobniczy, płeć, stan fizjologiczny (zdrowie a choroba), żywienie, uprzednie narażenie na ksenobiotyki, genetyczne (gatunek, rasa, cechy indywidualne - reakcje nadwrażliwe – idiosynkrazja)
CZYNNIKI WARUNKUJĄCE TOKSYCZNOŚĆ W ZALEŻNOŚCI OD NATURY SUBSTANCJI CHEMICZNYCH: temp. wrzenia i parowania, wielkość cząsteczek – bariera jelitowa, łożyskowa, krew-mózg, rozpuszczalność (w wodzie i lipidach), dysocjacja, jonizacja, budowa chemiczna decyduje o toksyczności, izomeria strukturalna i optyczna, grupy podstawne, wiązania
TYPY WIĄZAŃ CHEMICZNYCH – interakcje hydrofobowe, siły elektrostatyczne, mostki wodorowe, siły van der Waalsa, konfiguracja stereoskopowa, wiązania kowalencyjne – najbardziej niepożądane
TOKSYKOMETRIA - dyscyplina toksykologii zajmująca się określaniem stopnia toksyczności ksenobiotyków (ksenobiotyk związek wprowadzony do organizmu i jest dla niego obcy). Dotyczy to głównie tych substancji, które mogą mieć bezpośredni kontakt z organizmem człowieka lub wywierać niekorzystny wpływ na środowisko w którym człowiek żyje. BADANIA TOKSYKOMETRYCZNE PRZECHODZĄ: środki chemiczne używane przez człowieka np. w przemysłowych procesach produkcyjnych w gospodarstwie domowym, wszystkie pestycydy stosowane w rolnictwie, substancje stanowiące dodatki do produktów spożywczych lub pasz, leki stosowane w medycynie, leki stosowane w weterynarii
ADI – stanowi dawkę ksenobiotyku, której przyjęcie nie zagraża zdrowiu człowieka.
ADI= NOEL (współczynnik bezpieczeństwa w mg x kg x m.c -1 x doba -1 ) – ile dziennie możemy przyjąć ksenobiotyków żeby nie wywołać efektu toksycznego.
WSPÓŁCZYNNIK BEZPIECZEŃSTWA - ma charakter uznaniowy jest najczęściej liczbą 10, 100, 500, 1000 – przełożenie wyników uzyskanych na zw. lab. na człowieka – im związek bardziej toksyczny w badaniu lab. tym współczynnik wyższy. Współczynnik ten dla poszczególnych zwierząt przyjmowany jest przez Wspólny Komitet Ekspertów WHO i FAO d.s. dodatków żywnościowych –JECFA.
Dla leków weterynaryjnych wyznacza się wartość MRL - współczynnik ten stanowi wartość dopuszczalnego stężenia leku w poszczególnych tkankach.
PLAN BADANIA TOKSYKOMETRYCZNEGO
1. Badania toksyczności ostrej. Celem badania jest ustalenie wartości medialnej dawki śmiertelnej LD50 oraz do określenia objawów zatrucia ostrego. Upadki odnotowuje się po upływie 48h. Padłe zwierzęta – sekcja ( 20 narządów makro i mikroskopowo). Obserwacja pozostałych 7 i 14 dni. Po tym okresie sekcja. DL50 –jednorazowe podanie ksenobiotyku, DL50 służy do zakwalifikowania trucizny do odpowiedniej klasy toksyczności. DL50 służy także do badania kumulatywnej medialnej dawki śmiertelnej C-DL50. Iloraz C-DL50 /A-DL-50 stanowi tzw. wspólczynnik kumulacji < 1 silna kumulacja, >5 nie ulega kumulacji. DL50 = mg/kg m.c – 50% upadków w doświadczeniu ostrym w określonej populacji
2. Badania toksyczności podostrej – dany środek podaje się w kilku dawkach przez okres 23-30 lub 90 dni (gryzonie, psy). Najniższa dawka nie powinna wykazywać działania toksycznego. Daje się wartość aby nie dawała efektu śmiertelnego. Po 14 i 28 dniach badanie sekcyjne, po 90 dniach pozostałe zwierzęta. 90 dni szczura = odpowiednia człowiek w średnim wieku. Sekcyjnie bada się 20 narządów i tkanek określając masę, wygląd zewnętrzny oraz obraz histologiczny
3. Badanie toksyczności przewlekłej – 2 lata, głównie szczury. Celem jest poznanie objawów wywoływanych przez stosunkowo niskie dawki środka lecz podawane przewlekle. Szczególnie zwraca się uwagę na nowotworzenie. Badania wykonuje się po 6, 12 i 18 i 24 miesiącach
4. Badanie wielopokoleniowe – poznanie wpływu ksenobiotyku na płodność, przebieg ciąży, oraz przeżywalność oraz wychowywanie potomstwa. Cykl badań obejmuje 3 pokolenia. Badane są samce i samice. Ksenobiotyk przez 3 miesiące w dawkach podobnych jak przy toksyczności przewlekłej. Potomstwo każdego pokolenia bada się w 1, 4, 12, 21 dniu życia. Zwraca się uwagę na wady rozwoje ale również na toksyczność ogólną
5. Badanie działania teratogennego – celem jest określenie wpływu ksenobiotyku na zarodek w okresie organogenezy oraz znalezienie dawki nie wywołującej efektu teratogennego /potworkowatości/. Zwierzęta: szczury, króliki, chomiki. Ksenobiotyk stosuje się u ciężarnych samic w okresie organogenezy / u szczurów 6-15 dzień/. Dzień przed porodem 80% samic usypia się i szczegółowo ocenia sie stan płodów oraz wady narządów wew. i szkieletu. Badanie przynajmniej na 3 gatunkach.
6. Badanie działania genotoksycznego – celem jest sprawdzenie zdolności ksenobiotyku do wywoływania mutacji. Wykonuje się głównie testy in vitro na kom bakterii, grzybów i liniach komórkowych ssaków np. Test Amesa na kom bakteryjnych, na kom ssaków – test mikrojąderkowy, test wymiany chromatyd. Badanie przynajmniej na 3 gatunkach. Jest to metoda selektywna.
BIOTRANSFORMACJA – przemiana ksenobiotyku z udziałem enzymów poza i mikrosomalnych. Mogą być 2 drogi: 1.bioinaktywacja(=ateoksykacja) 2. bioaktywacja (toksyczne metabolity).
I faza – katalityczne reakcje enzymatyczne ( monooksygenazy, oksydoreduktazy, hydrolazy
II faza – sprzęganie np. kwas glukuronowy, glutation, zredukowany kwas siarkowy aminokwasami siarkowymi ( cysteina, metionina,) lepiej penetrują, łatwiej wydalane, przyjazne dla org., grupa metylowa i siarkowa też.
Aktywny kompleks CYP-450 =cytochrom P-450 =reduktaza cytochromu P-450 fosfolipid (należy do mikrosomalnych enzymów). Wspomaga on reakcje metabolizmu ksenobiotyków
DZIAŁANIE UBOCZNE - to niezamierzona i niepotrzebna reakcja org. pojawiająca się po dawkach leku normalnie zastosowanych w leczeniu, diagnostyce, lub profilaktyce. Działanie uboczne jest mniej wyrażone niż niepożądane – nie wymaga redukcji dawki, odstawienia leku. Działa w miejscu innym niż docelowe. Przechodzimy do porządku dziennego.
DZIAŁANIE NIEPOŻĄDANE – równie silne jak zamierzone, wymaga zmniejszenia dawki leku lub odstawienie. SEID DEFFECT /uboczne/ a SAIVERD /niepożądane/ . Mało specyficzny, mniej działający.
DZIAŁANIE TOKSYCZNE – przedawkowanie. Wystąpienie efektów toksycznych po przedawkowaniu. Zakłócenie procesów fizjologicznych w miejscu docelowym i niedocelowym. Zaburzenia czynności – ew. śmierć
DZIAŁANIE USZKADZAJĄCE – np. aspiryna w żołądku nadżerki lub kryształki uszkadzają nerki.
ZATRUCIE BEZWZGLĘDNE - przekroczenie dawki np. antybiotyk jonoforowy. Wywołane nieuwagą.
ZATRUCIE WZGLĘDNE – podana dawka toksyczna z powodu interakcji z innym ksenobiotykiem lub niewłaściwego stanu zdrowia.
BEZPIECZEŃSTWO LEKU WETERYNARYJNEGO – nie toksyczny dla organizmu, nie zagrażający lekowi wykonującemu zabieg, brak pozostałości w żywności pochodzenia zwierzęcego, nieszkodliwy dla środowiska przyrodniczego.
TYP INDUKCJI ENZYMÓW MIKROSOMALNYCH BARBITURANOWEJ- fenobarbital przy defekcie CYT- 450 inne reakcje, przemiany, tory przemian.
TYP WĘGLOWODOROWY – indukcja enzymów mikrosomalnych poprzez Ac-receptor . Zwiększony wyrzut P-450 . wzrost aktywności enzymów mikrosomalnych.
BIOAKTYWACJA W WĄTROBIE- benzo(a)piren, paracetamol, aflatoksyny utlenienie do cytotoksycznych i mutagennych metabolitów, - związki nitropochodne - nitrofurany redukcja do trwałych pochodnych związanych z DNA , - 1,2 dichloroetan – sprzęganie z glutationem powst. silny mutagen.
MIEDŹ – z gleby łatwo się rozpuszcza, hamują rozpuszczenie S-siarczek miedzi to wytrącenie i nie przyswojenie przez rośliny. Zgromadzono Cu dla środowiska wodnego w z gleby. Ryby szczególnie wrażliwe – głównie wody miękkie lub gdy wzrost pH wody. Zazwyczaj w stanach wapniowania i dezynfekcji wzrost pH , azotany i azotyny też przesuwają pH wody, Powyżej obojętnego toksyczność dla ryb. Al, Ca, Fe, F, As powodują przedostanie Cu do roślin. U ssaków poziom jej stabilny – ubytki miedzi i ilości wprowadzane są niewielkie = suplementacja niekorzystna. Gromadzona w wątrobie. Ok. kilkudziesięciu mg/kg w wątrobie cieląt, owiec i prosiąt. Bardzo mało w wątrobie królików. Wątroba pełni funkcje detoksykacyjną i magazynującą. 300-400 mg/kg Cu jest fizjologiczne. U królików do 10 mg/kg . Cu tworzy połączenia z kwasem nukleinowym może powodować trwałe zmiany w ich strukturze, zaburza właściwości biochemiczne i genetyczne. Zn+Cu –antagonizm, spadek w wątrobie, sercu, aorcie, surowicy ( świnie leczenie bakteryjnych infekcji przew.pok. –podawanie bardzo wysokich dawek nawet do 3000mg/kg związków tlenku cynku. Mogą więc wystąpić niedobory Cu. Cu+Cd –antagonizm, szczególnie u młodych zwierząt. Cu + Md, S – antagonizm. Cu+Fe-synergizm , Cu + Ca – niejednoznacznie
Zwierzęta monogastryczne – duża tolerancja na Cu. Podstawowe funkcje Cu: procesy oksydacyjno-redukcyjne(koenzym), regulacja metabolizmu i transportu Fe, odpowiedzialne za metabolizm kolagenu. Cu we krwi u zwierząt występuje w Ceruloplazminie we krwi w postaci kompleksu z kw. glutaminowym które to połączenie jest metabolizowane przez ceruloplazminę. Główny magazyn to kom wątrobowe i w wątrobie, Cu występuje jako „frakcja rozpuszczalna” w wątrobie. W wątrobie wchodzi w skład: oksydazy cytochromowej, dysmutazy nadtlenkowej. Całym procesem regulującym wydalanie, transport, i magazynowanie Cu jest METALOTIONEINA.
Objawy w zatruciach:
OSTRE: uszkodzenie wątroby, uszkodzenie naczyń włosowatych, sinica, zejście śmiertelne na skutek porażenia oddechowego.
PRZEWLEKŁE: wątroba-zmiany strukturalne, spadek hemoglobiny, krwinek czerwonych, hematokrytu, uszkodzenie nerek
Sole Cu są drażniące dla bł. śluzowej, żołądka(wymioty, niszczą tkanki).
Wrażliwość gatunkowa:owce/bydło
BYDŁO – OBJAWY OSTRE ZATRUCIA: wymioty, ślinotok, przekrwienie bł. śluzowej, nadżerki, porażenia, zaparcia,
BYDŁO – OBJAWY PRZEWLEKŁE : żółtaczka, niedokrwistość, krwiomocz
OWCE: obrzęki, wypryski na skórze głowy, wypadanie wełny.
ZMIANY SEKCYJNE: zapalenie przew. pok., przekrwienie(w), brunatno-żólte (w) zwyrodnienia, wybroczynowość. Postępowanie: środki adsorpcyjne i S, płukanie żołądka, chelaty, z wyboru –Penicyloamina, Bal-ostre
Punkt krytyczny (max) 20 mg /kg m.c. owce, 200 mg/kg m.c bydło
ŻELAZO- w środowisku rudy, magnetyk, hematyt, syderyt, śr. odżywcze, multiwitaminy z Fe, preparaty dożylne,
Funkcje: funkcjonalne – w Hb, mioglobina, czynnik związków hemowych i niechemowych, transportowe – transferyna, zapasowe- ferrytyna, hemosyderyna
Ferrytyna jest związkiem który gromadzi Fe we wszystkich tkankach i narządach głównie w układzie siateczkowo- śródbłonkowym (w,ś), szpiku kostnego, hepatocytami wątroby. W wyniku reakcji oksydacyjno –redukcyjnych jony żelazowe Fe2+ zostaje odłączone przechodzi do osocza, ponownie utlenione i łączy się z transferyną w tej postaci do szpiku, wątroby, mm i tkanek. Małe straty w organizmie. Problemy z wchłanianiem. Pule Fe zabezpiecza także hemosyderyna – Fe które powstaje w trakcie uszkodzenia fizjologicznego krwinek. Wrażliwość: prosięta- niedokrwistość, starsze zwierzęta – jednostki chorobowe usuwające Fe. Objawy w zatruciach: OSTRE: nerwowe(nadpobudliwość), zahamowanie przyrostów masy ciała. CHRONICZNE: zaparcia, zaburzenia żołądkowe, biegunki, uszkodzenie naczyń krwionośnych.
CHROM (Cr) – w jego przypadku toksyczność zależna od wartościowości. W przypadku Cr 3+ - mało szkodliwy, Cr6+ - bardzo szkodliwy, prawdopodobnie działanie toksyczne wynika z łatwiejszego przenikania przez błony komórkowe i jego silnego działania utleniającego. Spełnia funkcję: jako czynnik tolerancji glukozy, a mechanizm polega na tym że wspomaga działanie insuliny i reguluje wychwyt glukozy przez kom. Wspóldziała z jodem w tworzeniu tyroksyny. Stosowanie Cr: wzrost efektywności wyk. pasz, obniżenie otłuszczenia, wzrost odporności na stres, lepsza rozrodczość, ogranicza śmiertelność różnych gatunków zwierząt. Jest niezbędny u przeżuwaczy – antystresowy, wzrost odporności, wzrost reakcji na szczepienie. Drób – obniżenie śmiertelności młodych, u dorosłych poprawia przyrosty m.c. U koni dodatek do pasz – powoduje wzrost ich wytrzymałości. Mechanizm działania polega na tym że w przypadku koni treningowych wzrasta ilość mleczanów powodując usztywnienie mm, gdy dodatek Cr-szybszy metabolizm i szybsze powroty do stanu fizjologicznego.
Związki Cr likwidują toksyczne oddziaływanie pierwiastków Pb i Niklu. Podlegają kumulacji w tkankach kostnych i mm., wzrost zawartości zostaje szybko usunięta z innych narządów. Podejrzenie – wysyłamy kości i mm. OBJAWY: układ oddechowy, skóra/bezpośredni kontakt/, uszkodzenie układu moczowego, wzrost tętna, arytmia, wzrost temp, obniżenie ciśnienia, przyspieszenie oddechów, sinica, zapalenie przew.pok, brak apetytu, treść jelit zmieszane z krwią, biegunka, żółtozielony kał, odwodnienie organizmu, boleści, ZATRUCIE PRZEWLEKŁE: wystąpienie anemii
CYNK- zatrucia wskutek żywienia skwaśniałymi paszami przechowywanymi w naczyniach cynkowych. OBJAWY KLINICZNE: spadek mleczności, brak apetytu, wymioty, boleści, biegunka, arytmia i przyspieszenie czynności serca, temp. w normie, zwierzęta chudną, gałki wpadnięte, włos nastroszony, śmierć po kilku dniach. ZMIANY ANATOMOPATOLOGICZNE: wychudzenie, bladość bł.śluzowych, ostre stany zapalne w żołądku, oddzielanie błony śluzowej przedżołądków od podłoża, bladość i kruchość wątroby, przekrwienie nerek i mózgu. Odkładanie w wątrobie. LECZENIE:środki objawowe. Więcej niż 0,1% cynku w paszy u warchlaków, utrata wagi,zapalenie stawów i zaburzenia przewodu pokarmowego. Cynk rozpuszcza się w kwasach organicznych i w słabym stopniu w miękkiej wodzie.
MANGAN– po przedostaniu do organizmu odkłada się głównie w wątrobie, trzustce, nerkach, jelitach. Związki Mn przenikają przez barierę krew-mózg, łożysko. U zwierząt jest pierwiastkiem śladowym, niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania: formowanie tk. łącznej, kości, wzrostu i procesów reprodukcyjnych. Zmiany w korze mózgu, przodomózgowiu, pniu mózgowym, polegające na obniżeniu podstawowych związków chem: dopamina, serotonina. Organiczny związek manganu to maned i wzrost związków Mn w organizmie to dodawanie związków trikarbamylowych jako dodatek do benzyny bezołowiowej. OBJAWY NIEDOBOROWE: zniekształcenie szkieletu, zaburzenia wzrostu, krótsze i kruche kości, skrzywienie przednich kończyn, deformacja i dyslokacja ścięgna Achillesa – patognomoniczny u kurcząt. NIEDOBORY U TRZODY CHLEWNEJ: skrócenie i skrzywienie kończyn, wydłużenie ścięgna kolanowego, deformacje kończyn z pogrubieniem stawów (u owiec, bydła, kóz). NIEDOBORY: wady wrodzone, zgony noworodków. BADANIE SEKCYJNE: uszkodzenie kanalików nasiennych, trudności w zapłodnieniu, u samic zanik cyklu rujowego i bezpłodność. Toksyczność zależna od stopnia utlenienia , im mniejszy stopień utlenienia tym bardziej toksyczny. SUPLEMENTACJA NA C.U.N.: na przemian pobudzenie i apatia, drżenie mięśni, wyginanie kończyn, niedowłady, trudności w poruszaniu się. ZWIERZĘTA LAB: uszkodzenie zwojów mózgu, ruchy pląsawiczne, wzrost napięcia mięśni, drżenia, skurcze kończyn. BADANIE HISTOLOGICZNE: atrofia kory móżdżku. Układ oddechowy obniżenie odporności na choroby infekcyjne, szczególnie dotyczy górnych dróg oddechowych. Przewód pokarmowy: zmiany w postaci rozrostu siateczki gładkiej i szorstkiej prowadzą one do uszkodzenia wątroby. Układ krwionośny u jagniąt, niedokrwistość, opóźnienie regeneracji Hb, obniżenie stężenia Fe w surowicy. Nadmierna ilość Mn powodowała zmiany spermatogenezy i działanie embriotoksyczne. Mn zaliczany jest jako środek karcinogenny, przy czym bezwzględne właściwości karcinogenne Mn w postaci pyłu przez układ oddechowy tworząc w organizmie wzrost przypadków gruczolaków płuc. Mn wykazuje działanie m...
kws_14