Antybiotyki.doc

Antybiotyki – substancje wytwarzane przez żywe organizmy, które w małych stężeniach hamują rozwój drobnoustrojów; fluorochinodony – substancje syntetyczne.

Działanie:

Bakteriostatyczne – drobnoustrój nie namnaża się w organizmie, organizm ma czas na mobilizację do walki: makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, glikozamidy, kw. Fusydowy, biomycyna, cykloseryna, nowobiocyna;

Bakteriobójczo – penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimeksyny, wankomycyna, rifampicyna.

Podział ze względu na mechanizm działania:

Antybiotyki uszkadzające struktury oraz funkcję ściany komórkowej bakterii: penicyliny, glikozamidy, cefalosporyny;

Wywołujące zaburzenia funkcji ściany komórkowej: polimyksyny

Hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych: chloramfenikol, tetracykliny, aminoglikozydy;

Hamujące inne enzymy odgrywające istotną rolę w funkcji komórki bakteryjnej; gyraza jest hamowana przez fluorochinolony;

Zakres działania p- bakteryjnego:

O wąskim zakresie działania:

Antybiotyki oddziałujące na Gram + (penicyliny, cefalosporyny, makrolidy, nowobiocyna, rifampicyna, wankomycyna)

Na Gram- : aminoglikozydy, polimyksyny, monobaktamy;

Prątki gruźlicy – cykloseryna, streptomycyna, biomycyna;

Grzyby – gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B;

Pierwotniaki – fumagilina, trychomycyna

O szerokim zakresie działania (ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny 2 i 3 generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy)

Wchłanianie antybiotyku z jelit:

Niewchłaniające się: polimyksyny, aminoglikozydy, biomycyna, amfoteryna B, cefalorydyna, karbamenepy, monobaktamy;

Słabo wchłaniające się: 20- 40% podanej dawki – ampicylina, linkomycyna, gryzeofulwina, benzylopenicylina;

Średnio wchłaniające się: 40- 60% - kloksacylina, fenoksymetylopenicylina, oksytetracyklina, nowobiocyna;                                                                    Dobrze wchłaniające się: pow. 60% - chloramfenikol, amoksycylina, cefaleksyna cykloseryna, cefadroksyl, cefradyna.

Farmakologia                             23.10.07

Przenikanie antybiotyków do tkanek: łatwo przenikają chloramfenikol, makrolidy, tetracykliny;

Gorzej przenikają benzylopenicylina, streptomycyna (SM);

Bardzo słabo przenikają gentamycyna, polimyksyna;

W stanie zapalnym opon mózgowo- rdzeniowych leki przenikają dużo łatwiej; bariera krew- mózg staje się łatwiej przepuszczalna;

Chloramfenikol, cykloseryna (stosowana w leczeniu gruźliczego zapalenia opon mózgowych) osiągają takie samo stężenie w mózgu jak i we krwi.

Wiązanie antybiotyków z białkami krwi: bardzo silnie wiążą się penicyliny izoksazolilowe, średnio wchłaniają się makrolidy, tetracykliny, benzylopenicylina; słabo (15- 20%) wchłaniają się aminoglikozydy, ampicylina, amoksycylina, doksycyklina.

Nowobiocyna metabolizowana jest w 100%, SM w 20%; metabolity antybiotyków są raczej nieaktywne.

Wydalanie: głównie z moczem wydalane są penicyliny; z żółcią makrolidy, wiele cefalosporyn, chloramfenikol.

Przy chorobach nerek okres półtrwania antybiotyku przedłuża się; antybiotyki wydalane przy niewydolności nerek można stosować przy korekcie dawkowania – bezpieczne są cefaleksyna, diklosalicylina, ampicylina, erytromycyna, rifampicyna; antybiotyki toksyczne w niewydolności nerek: chloramfenikol, metycylina, neomycyna, cefalorydyna, polimyksyny B.

Objawy niepożądane: bezpośrednie działania toksyczne: tetracykliny mogą uszkadzać wątrobę, aminoglikozydy mogą uszkadzać nerki i ucho wewnętrzne, streptomycyna – zaburzenia równowagi (uszkodzenie błędnika), cykloseryna – uszkodzenie mózgu, penicylina – drgawki, chloramfenikol – uszkodzenie szpiku kostnego i przewodu pokarmowego, tetracykliny powodują zażółcenie zębów.

Reakcje alergiczne: wysypki, obrzęki, gorączka, leukopenia, wstrząs uczuleniowy, krzyżowa alergia (uczulenie na 1 antybiotyk może powodować uczulenie na inny);

Dysbakteriozy – zapalenie języka, czarny język, stan zapalny gardła i żołądka (biegunki, wymioty), superinfekcja (wymagająca intensywnej terapii) – spowodowane grzybami, gronkowcami penicyloopornymi, pseudomonas, e. coli, proteusz (cuchnący mocz). 

Kojarzenie antybiotyków:

Można kojarzyć antybiotyki bakteriobójcze – synergizm (potencjalizacja działania) lub indyferencja (każdy antybiotyk robi swoje), nigdy nie ma antagonizmu;

Bakteriostatyki – addycja (sumowanie działania na dany szczep bakteryjny;

Bakteriobójczy + bakteriostatyk – indyferencja, synergizm, Antagonizm (jeden znosi działanie drugiego, przy małej wrażliwości bakterii).

Penicyliny. Podział:

Benzylopenicyliny (penicylina G)

Fenoksypenicyliny (penicylina V, propicylina, fenetycylina)

Izoksazolilopenicyliny (oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukokloksacylina)

Aminopenicyliny (ampicylina, amoksycylina)

Karbamoiloaminopenicyliny (azlocylina, mezlocylina, piperacylina)

Amidynopenicyliny (mecylinam, pir- mecylinam)

Karboksypenicyliny (karbenicylina, tykarcylina)

Różne (metycylina, nafcylina)

Zakres działania: paciorkowce, maczugowce błonicy, gonokoki, meningokoki, krętki blade, niektóre gram-

Azlocylina i mezlocylina dobrze działają na gram- w posocznicach, na enterokoki;

Mezlocylina – działa na beztlenowce (baceteroides fragilis) – schorzenia chirurgiczne, położnicze, ginekologiczne (jama brzuszna);

Azlocylina – działą na P. aureginosa;

Karbenicylina – na proteus mirabilit (pałeczka odmieńca)

Uczulenie –  u 3 do 10% leczonych, zmiany od zmian we krwi aż do wstrząsu anafilaktycznego; 2 rodzaje objawów: Hoigne i Nicolau;

Zespół Hoigne – 1-3 na 1000 osób, po podaniu prokainy do 3 min, przejście do tętnic, powstanie mikrozatorów w mózgu: lęk przed śmiercią, zaburzenia mowy, widzenia; należy wkłuć się do żyły i podać kroplówkę, do tego 10mg diazepamu dożylnie.

Zespół Nicolau – przejście do żył, zakrzepy w naczyniach dużych, obrzęk, zasinienie kończyny, martwica.

Próba uczuleniowa – testarpen;

Wstrząs: adrenalina 0,5 – 1mg s.c., i.m. lub i. v. we wlewie, hydrokortyzon, Prednisolon (Fenicort), calcium 10% 10ml, CaCl (calcium chloratum – przy pewności, że jesteśmy w żyle), intubacja dotchawicza.

Zastosowanie penicylin:

Zakażenia gronkowcowe,

Posocznica,

Zakażenia paciorkowcowe (angina, szkarlatyna, róża),

Zapalenia płuc i opon mózgowych (meningokokowe),

Rzeżączka,

Kiła ( 2mln jednostek na dobę – 1mln w 1 półdupek, 2mln w drugi),

Błonica,

Wąglik,

Tężec,

Zakażenia dróg moczowych (ampicylina, amoksycylina),

Zakażenia bacteroides fragilis.

Pelicynazy – betalaktamazy – enzymy rozkładające antybiotyk; HCl też rozkłada.

Fenoksymetylopenicylina – półsyntetyczna, można stosować doustnie, oporna na HCl, ale rozkładana przez penicylazy. 

oksacylina, kloksacylina – nie są rozkładane przez HCl i penicylazy, tanie w zakażeniach gronkowcowych układu pokarmowego, w stomatologii.

Ampicylina (wchłania się w 40% z przewodu pokarmowego) i amoksycylina (wchłania się w 80%, Duomox, Ospanox)); oporne na HCl, nieoporne na penicylazy.

Karbenicylina – rozkładana przez penicylazy, podaje się głównie i. v., na E.coli, P. aureginosa, Proteus, w zakażeniach dróg moczowych, posocznica, zapalenia opon mózgowo – rdzeniowych.

Swoiste inhibitory ß- laktamaz:

Kwas klawulanowy (słabe działanie p- bakteryjne, otrzymany ze szczepu Streptomyces, hamuje większość betalaktamaz – w Augmentinie, Timentinie);

Sulbaktam (Unasym – ampicylina + sulbaktam, sulfaperazon (cefaperazon + sulfbaktam);

Tazobaktam (Tazozil – piperazyna + tazobaktam);

Cefalosporyny: pochodne kwasu aminocefalosporynowego: działają na gram + i - , na tlenowce i beztlenowce.

Cefamycyny – cefoksyty, działa na b. fragilis;

Oksacefemy – flamoksev, latamoksev,

Karbacefemy – lovekarbef

Cefalosporyny 1. generacji: cefalotyna, cefalorydyna, cefacetryl, cefazolina, cefadroksyl, cefaleksyna, cefradyna; duża aktywność na G+, mniejsza na G-, oporne tylko na niektóre betalaktamazy, wchłaniają się z przewodu pokarmowego (cefaleksyna, cefradyna);

2. generacji: cefuroksym, cefamandol, cefoksytyna, cefotetan, cefotiam; aktywność jak w 1. generacji, ale niektóre działają na proteusa i pseudomonas, oporne na większość betalaktamaz, nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego – trzeba podawać pozajelitowo;

3. generacji: cefsulodyna, cefoperazon, ceftazydym, moksalaktan, latamoksef; aktywność jak w 1. i 2. generacji, ale działają też na beztlenowce i pseudomonas; oporność na betalaktamazy, wchłaniają się z przewodu pokarmowego (niektóre), przenikają do PMR (w zapaleniu opon mózgowych)

4. generacji: cefepim, cefpiron; b. duża oporność na betalaktamazy, duża aktywność na G+ i G-, podawanie tylko i. v.

Cefaleksyna (Keflex) – p.o.

Cefradyna (p.o., i.m., i. v.; Cefril);

Cefadroksyl (Duracef) – p.o.;

Cefuroksym (Zinnacef, Biocefal);

Aktywność p- bakteryjną mierzy się za pomocą MIC 50%; w mg/ml – ilość antybiotyku na 1 ml surowicy – minimalne stężenie hamujące rozwój bakterii;

Cefalorydyna, cefalotyna – nefrotoksyki, powodują zapalenie żył, biegunki (antybiotyk wydala się z żółcią – stymuluje perystaltykę jelit);

Objawy disulfiramopodobne – cefalosporyny + alkohol.

Monobaktamy – antybiotyki zbliżone do penicylin, oporne na betalaktamazy: karamonam, tigemonam; na G-, tlenowce, pseudomonas;

Karbapenemy – imipenum, panipenem, cerumonam; metabolizowane przez hydrogenazę I w komórkach kanalików nerkowych.

Cyklostatyny – swoisty inhibitor hydrogenazy I, niewrażliwe na betalaktamazy, bardzo szerokie spektrum działania.

Aminoglikozydy działają bakteriobójczo, nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego – gentamycyna, SM, tobramycyna, neomycyna, paromomycyna, framycytyna; działają na G+; powodują zaburzenia równowagi, głuchotę, uczulenia są rzadkie;

Framycytyna – okulistyka, laryngologia, stomatologia;

Tetracykliny – łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego, wydalane z moczem i żółcią, na G+ i G-, pierwotniaki, robaki (owsiki); objawy niepożądane: bóle brzucha, zaburzenie wchłaniania (m.in. laktozy), uszkodzenie wątroby, dysbakterioza, wtórne zakażenie grzybami, gronkowcami; nie wolno podawać razem z mlekiem ani z solami wapniowymi, magnezowymi i glinowymi – powstają chelaty i lek się nie wchłania; stosowane w toksoplazmozie, brucelozie, błonicy, wągliku, kokluszu; doksycyklina (wibramycyna).

Makrolidy: erytromycyna, oleandromycyna, spiromycyna, karbomycyna, roksytromycyna (Rulid), klarytromycyna (Klacid), azytromycyna (Sumamed, Tavercin); mało toksyczne, powodują nudności, wymioty, wysypki, działają na gronkowce, paciorkowce, pneumokoki, dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego, w większym stopniu wydalane są z żółcią, t1/2 – 2h, do mózgu nie przechodzą; Rulid – t1/2 12h.

Rovamycyna – stosowana w toksoplazmozie, w zakażeniach chlamydiami i legionellą; doskonała penetracja do tkanek, kumuluje się wewnątrzkomórkowo.

Linkozamidy: linkomycyna, klindamycyna (może spowodować rzekomobłoniaste zapalenie jelit – nabłonek wydalany ze stolcem) – działają na G+, gronkowce, B. fragilis.

Glikopeptydy: wankomycyna, teikoplamina (Karboid) – hepatotoksyczna, mielotoksyczna, neurotoksyczna, neurotoksyczna, kardiotoksyczna, gastrotoksyczna, działa synergistycznie z chinolonami, w zakażeniach gronkowcami, opornymi na penicylinę, bardzo ciężkie objawy toksyczne.

Chloramfenikol – 90% wchłaniany z przewodu, bardzo szerokie spektrum działania, G+ i G-, dury, krętki, może spowodować „grey baby syndrome” – niedokrwistość plastyczna (wszystkie 3 układy uszkodzone), trombocytopenia, agranulocytoza, dysbakterioza przewodu pokarmowego; podajemy razem z B compositum, wit. K, Lakcid.

Polipeptydy – polimyksyny A, B, C, D, E; najważniejsze B i E.

Rystocetyna, bacytracyna (Kolistyna), gramicydyna – bakteriobójczo na G-, słabiej na G+.

Chinoliny:

1.        generacja: kwas nalidyksowy (gmeram), kwas oksolinowy, kw. pipemidowy, kw. rozoksacynowy; 

2.      generacja: norfloksacyna, perfloksacyna, cyprofloksacyna, enoksacyna, działają dobrze na chlamydie, salmonelle, gronkowca, E. coli, neisseria;

3.      lomefoksacyna, fluoksacyna, temofloksacyna – hamują aktywność gyrazy

Chondrotoksyczne, mogą uszkadzać chrząstkę, hamują biotransformację leków metabolizowanych przez CYP 3A4.

Sulfonamidy – pochodne kwasu sulfanilowego, działają silnie bakteriostatycznie, na G+, paciorkowce, gronkowce, na G-, tężec, wąglik, E.coli, wskaźnik terapeutyczny ok. 50%, zajmują miejsce PABA, który staje się nieprzyswajalny, a także zmniejszają przepuszczalność otoczki bakterii dla kw. glutaminowego.

Kotrymoksazol (działa na syntetazę), Biseptol (sulfametoksazol + trymetoprym).

Krótko działające: sulfafurazol, sulfakenbamid;

Długo działające: sulfafenazol, sulfalem;

Słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego: salazosulfapirydyna (substancja aktywna – kwas amino 5- salicylowy); podaje się po jedzeniu z dużą ilością wody.

Pochodne nitrofuramu: G+ i G-, pierwotniaki, lamblie, grzyby;

Nitrofurantoid – objawy niepożądane: stany depresyjne, bóle głowy, wymioty, zapalenie nerwów obwodowych, wysypki, dobrze działa w pH 5,5.

Furazonidol: słabo się wchłania, stosowany w lambliozie u niemowląt;

Nitrofural – zakażenia grzybicze, bakteryjne skóry;

Nitrofuraksyd – na biegunkę.

FARMAKOLOGIA                            25.10.07

Zasady kojarzenia antybiotyków

1+ 1 = synergizm lub indyferencja, nigdy Antagonizm;

2+ 2= addycja lub indyferencja, nigdy synergizm;

1+ 2= indyferencja, antagonizm, synergizm;

Przeciwgruźlicze:

9mln/rok ludzi choruje, dla 2mln choroba kończy się śmiercią; po AIDS – druga przyczyna śmierci na choroby zakaźne; dla nosiciela prątków ryzyko rozwoju choroby wynosi 10% w ciągu życia, dla zakażonego HIV ryzyko rozwoju AIDS wynosi 10% w ciągu roku.

Leczenie skojarzone: tuberkulostatyki (wąskie spektrum działania):

1.        antybiotyki (SM, rifampicyna, biomycyna, cykloseryna, kapreomycyna, kanamycyna);

2.      pochodne kwasu acetylosalicylowego: PAS;

3.      hydrazydy i amidy (HKiN – hydrazyd kwasu izonikotynowego, etionamid, reazyd, pirazynamid);

4.      etanbutol;

5.      tiosemikarbazony (tioacetazon, solbotepem);

6.      tiokarlidy.

Terapia trwa ok. 8- 12 tygodni.

1.        Leki podstawowe: rifampicyna, HKiN, etanbutol;

2.      Leki zastępcze: SM, PAS, biomycyna, cykloseryna, pirazynamid, tiokarlidy, etionamid, kapreomycyna, kanamycyna)

Zestawy (leczenie skojarzone):

1.        HKiN + SM

2.      HKiN + PAS

3.      HKiN + rifampicyna

4.      HKiN + PAS + SM

5.      rifampicyna + etanbutol

PAS – bakteriostatyk o małej toksyczności, słabiej działa niż SM i HKiN, łatwo powstaje oporność;

HKiN – tuberkulostatyk, tuberkolbójczo, szybko dochodzi do spadku gorączki, prątki znikają ze śliny, dochodzi do poprawy samopoczucia, lek mało toksyczny, może powodować szum w uszach, powoduje niepokój, drżenie, niezborność ruchów;

Pirazynamid – na prątki wewnątrzkomórkowo, może dochodzić do nadwrażliwości skóry i bólów stawów (podwyższa się poziom kwasu moczowego w surowicy);

Rifampicyna – G+ i G-, wydala się z żółcią i moczem, silny induktor enzymatyczny;

Ryfamycyna – mało toksyczny, zwłaszcza u pacjentów, którzy jednocześnie mają infekcję gronkowcową i paciorkowcową;

Cykloseryna – bakteriostatyk, wywołuje nietolerancję alkoholu.

Leki przeciwczerwonkowe:

Antybiotyki: fumagilina, tetracykliny, erytromycyna, sulfaguanidyna, metronidazol, diloksamid;

Leki p- rzęsistkowe: metronidazol, klotrimazol; działanie uboczne: bóle, zawroty głowy, pobudzenie, bezsenność, leukopenia;

Toksoplazmoza: spiromycyna, Biseptol, klindamycyna;

Lamblioza: metronidazol, tymidazol, furazolidon, paramycyna, azytromycyna;

Przeciw zimnicy: chinina, metakryna, prymachina, prymetamina, proguanidy; na oporne postaci: halofantyna, meflochina.