FARMAKOLOGIA 16.10.07
Genetyczne uwarunkowania działania leków c.d.
Niedobór dehydrogenazy alkoholowej (zaczerwienienie twarzy po małej dawce alkoholu – flush reaction; powstaje aldehyd octowy, rozszerzają się naczynia krwionośne, uderzenia gorąca)
Inhibitory c.d.
hLeki p- grzybicze (ketopronazol)
hCyklosporyna
hSok grapefruitowy (hamuje wchłanianie leków – zwiększa się ilość glikoproteiny P)
Niewydolność wątroby – trzeba odpowiednio zmodyfikować dawki leków:
1) modyfikacja nie jest większa niż 25% dawki,
2) modyfikacja jest większa od 25% dawki.
Ad.1. jeśli eliminacja leku przez wątrobę nie przekracza 40% (60% idzie przez nerki); kiedy współczynnik ekstrakcji leków przez wątrobę jest wysoki (0,7), ale lek podajemy i. v. (morfina, propranolol, lidokaina); lek ma niski współczynnik (0,3), ale lek podajemy p. o. (aspiryna, diazepam, fenobarbital); kiedy lek ma duży wskaźnik terapeutyczny.
Ad.2. jeśli lek jest metabolizowany przez wątrobę; jeśli lek ma mały wskaźnik terapeutyczny, jeśli lek ma wysoki współczynnik ekstrakcji (0,7), ale podawany jest p. o. (werapamil, propranolol); kiedy lek jest całkowicie wydalany przez nerki, ale istnieje niewydolność nerek.
Lekozależność:
Nałóg – zależność psychiczna i fizyczna z objawami abstynencji (opium, morfina, petydyna)
Przyzwyczajenie – leki psychoaktywne i p- bólowe
Tolerancja – zmniejszenie działania dawki leku.
Chronofarmakologia
Choroby jej podlegające:
hChoroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (nasilenie objawów wiosną i jesienią)
hAstma (j. w.)
hSchizofrenia
hNadciśnienie tętnicze
hChoroba niedokrwienna serca
hReumatoidalne zapalenie stawów
hZespół nerczycowy (prawdopodobnie sprzyjają infekcje wirusowe wiosną i jesienią; choroba polega na zwiększonej przepuszczalności kłębków nerkowych dla białka – pow. 50 mg/kg/d – białkomocz, poziom albumin poniżej 2,5mg%)
Leki podlegające Chronofarmakologia:
hGlikokortykosteroidy
hTeofilina
hNitrogliceryna
hAminoglikozydy
hMorfina
hHeparyna
hOnkostatyki
hB- adrenolityki
Aktywność układów enzymatycznych podlega rytmowi okołodobowemu; zmiana parametrów farmakokinetycznych (dostępność biologiczna – wieczorem zmniejsza się o 20- 30%.
Podajemy 1x40 mg rano, 20 mg w południe, wieczorem nic.
Hydrocortison – siła działania 1
Prednison (Encorton) – 4
Prednisolon (Encortolon) – 5
Deksametazon – 20
Fenicord – 25
Bedometazon – 50
Próby uczuleniowe na penicylinę wykonujemy rano, wieczorem wynik może być zafałszowany (mniejsza produkcja kortykosteroidów, działających przeciwzapalnie i przeciwhistaminowo)
Niesteroidowe leki p- zapalne podaje się wieczorem, jeśli występują bóle poranne (np. przy chorobie zwyrodnieniowej, bóle pojawiają się rano i w południe)
Terapia monitorowana stężeniem leków we krwi (TDM)
Jakie leki trzeba monitorować: digoksyna, aminoglikozydy, leki p- padaczkowe, wankomycyna, chinidyna, lidokaina, dizopiramid (antyalergiczne), aspiryna (stężenie terapeutyczne 150- 300mg%)
Efekt farmakologiczny leku – zmiany czynności komórki, narządów lub organizmu pod wpływem leku. Zależy od dawki (stężenia) leku. W pewnym zakresie (20- 80% reakcji farmakologicznej) tych dawek jest on proporcjonalny do logarytmu dawki.
Różna aktywność leków:
Różna intensywność działania tych leków:
Intensywność działania zależy od dopasowania do receptora;
Aktywność leku – właściwości wyzwalania określonego efektu leku przez określoną dawkę, np. zwiększenie RR o 10mmHg.
Intensywność – właściwość wyzwalania maksymalnego efektu o określonej wielkości, wynika z wewnętrznej aktywności leku – dopasowanie do receptora.
Dawka minimalna – najmniejsza dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny;
Dawka maksymalna – największa dawka, która może być stosowana leczniczo;
Dawka tolerowana – dawka większa od maksymalnej, która jeszcze nie wywołuje objawów toksycznych.
Średnia dawka – DE50 – średnia efektywność farmakologiczna (ok. 50% działania dawki maksymalnej);
Wskaźnik leczniczy – stosunek dawki wywołującej objawy toksyczne lub śmierć do dawki leczniczej.
IT (wskaźnik leczniczy)= MTD: DT
Współczynnik korzyści (benefit /risk ratio) – stosunek wartości terapeutycznej do działań niepożądanych;
Działanie toksyczne leku – przedawkowanie leku bezwzględne (zatrucia ostre i przewlekłe), przedawkowanie kumulatywne – gdy podawane dawki są większe niż eliminowane;
Przedawkowanie względne – dawki zgodne z zaleceniem, ale u pacjenta występuje grypa (nadmiar produkcji interferonu gamma, który zwiększa odporność organizmu, ale powoduje też zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących lek).
Tolerancja:
Tolerancja na kokainę wytwarza się w ciągu kilkunastu dni; leki psychopobudzające – tolerancja wytwarza się w ciągu wielu tygodni; benzodiazepiny – ok. 4 m- ce, alkohol – wiele lat.
Przyczyny tolerancji – upośledzenie wchłaniania, zwiększenie metabolizmu, zmiany w zakresie receptorów, zaburzenia w produkowanych mediatorach.
Osłabienie działania leków w krótkim czasie – tachyfilaksja
Lekozależność – stan organizmu połączony z tendencją do zażywania danego leku w celu uzyskania określonych efektów.
Typy: morfinowy, alkoholowy, kokainowy, haszyszowy, amfetaminowy, katecholaminowy, halucynogenny.
Zależność psychiczna
Zależność fizyczna
Objawy abstynencyjne
tachyfilaksja
Morfina i zw. morfinopodobne
+++
Barbiturany
+
kokaina
-
Pochodne amfetaminy
++
LSD- 25
Haszysz
Patofarmakologia:
Nauka o wpływie stanów chorobowych na działanie leków. Przyczyny:
hZmiana wchłaniania leków;
hWiązania z białkami;
hTransport przez błony komórkowe;
hDystrybucja;
hBiotransformacja;
hWydalanie;
hWiązanie z receptorem.
Przykłady: glikozydy nasercowe nie działają w gorączce inotropowo dodatnio (przyspieszenie akcji serca); leki p- gorączkowe obniżają gorączkę tylko u gorączkujących; adrenalina w gorączce działa paradoksalnie hipotensyjnie; kofeina w chorobie popromiennej działa nasennie; w nadczynności tarczycy glikozydy nasercowe nie działają ujemnie chrono (zwolnienie akcji serca)- i dromotropowo (szybkość przewodzenia).
Działanie teratogenne i embriotoksyczne leków:
Teratogenne – powstawanie wad rozwojowych po nawet małych dawkach leku, jeżeli leki są podawane w okresie organogenezy i embriogenezy – 1 trymestr ciąży;
Embriotoksyczne – szkodliwe działanie na płód w dawkach toksycznych – obumarcie płodu, poronienie, uszkodzenie.
Talidomid, kwas walproinowy (lek p- padaczkowy)
Od czego zależy wystąpienie:
Dawka;
Okres rozwoju zarodka lub płodu;
Genetycznych właściwości zarodka;
Embriotoksyki: p- nowotworowe, antybiotyki (tetracykliny, chloramfenikol, aminoglikozydy, nitrofurantoid, glikokortykosteroidy, insulina, androgeny, gestageny, estrogeny, chloropromazyna);
U chorych na mukowiscydozę stężenie leków jest znacznie mniejsze (2x większe nerki i kłębki nerkowe, 45% więcej krwi).
Antybiotyki – substancje wytwarzane przez żywe organizmy, które w małych stężeniach hamują rozwój drobnoustrojów; fluorochinodony – substancje syntetyczne.
Działanie:
Bakteriostatyczne – drobnoustrój nie namnaża się w organizmie, organizm ma czas na mobilizację do walki: makrolidy, chloramfenikol, tetracykliny, glikozamidy, kw. Fusydowy, biomycyna, cykloseryna, nowobiocyna;
Bakteriobójczo – penicyliny, cefalosporyny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglikozydy, polimeksyny, wankomycyna, rifampicyna.
Podział ze względu na mechanizm działania:
Antybiotyki uszkadzające struktury oraz funkcję ściany komórkowej bakterii: penicyliny, glikozamidy, cefalosporyny;
Wywołujące zaburzenia funkcji ściany komórkowej: polimyksyny
Hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych: chloramfenikol, tetracykliny, aminoglikozydy;
Hamujące inne enzymy odgrywające istotną rolę w funkcji komórki bakteryjnej; gyraza jest hamowana przez fluorochinolony;
Zakres działania p- bakteryjnego:
O wąskim zakresie działania:
Antybiotyki oddziałujące na Gram + (penicyliny, cefalosporyny, makrolidy, nowobiocyna, rifampicyna, wankomycyna)
Na Gram- : aminoglikozydy, polimyksyny, monobaktamy;
Prątki gruźlicy – cykloseryna, streptomycyna, biomycyna;
Grzyby – gryzeofulwina, nystatyna, amfoterycyna B;
Pierwotniaki – fumagilina, trychomycyna
O szerokim zakresie działania (ampicylina, mezlocylina, azlocylina, cefalosporyny 2 i 3 generacji, tetracykliny, chloramfenikol, karbapenemy)
Wchłanianie antybiotyku z jelit:
Niewchłaniające się: polimyksyny, aminoglikozydy, biomycyna, amfoteryna B, cefalorydyna, karbamenepy, monobaktamy;
Słabo wchłaniające się: 20- 40% podanej dawki – ampicylina, linkomycyna, gryzeofulwina, benzylopenicylina;
Średnio wchłaniające się: 40- 60% - kloksacylina, fenoksymetylopenicylina, oksytetracyklina, nowobiocyna;
Dobrze wchłaniające się: pow. 60% - chloramfenikol, amoksycylina, cefaleksyna cykloseryna, cefadroksyl, cefradyna.
puchatek_uszatek