statyny.pdf

Rados³aw Bartkowiak, Marianna Janion, Beata Wo¿akowska-Kap³on

wiêtokrzyskie Centrum Kardiologii w Kielcach

Plejotropowe mechanizmy

dzia³ania statyn.

Znaczenie w leczeniu chorób serca

i naczyñ

The statins pleiotropic mechanisms of action and their impact

on cardiovascular therapy

In lowering of endogenous cholesterol levels speci-

fic competitive HMG CoA reductase inhibitors,statins

are the most effective agents. Their pleiotropic me-

chanisms of action probably come from lowering of

many substances occurring in the cholesterol produc-

tion process, such as prenyl radicals, which alterate

unfavorably the function of many intracellular pro-

teins. Statins can stabilize atheromatous plaques.

Even after plaque disruption their antithrombotic

properties remain effective. The reduction of reste-

nosis rate after angioplasty can be attributed to the

antiproliferative properties of these agents. They can

also favourably modify endothelial NO production.

Pleiotropic mechanisms of action can help explain the

effectiveness of statins in early and substantial coro-

nary episode rate reduction

chanizmów dzia³ania statyn. Odkryte plejotropowe, czyli

wielokierunkowe, w³aciwoci statyn uzupe³niaj¹

i wzmacniaj¹ efekty obni¿enia stê¿enia cholesterolu,

g³ównie jego frakcji LDL [1]. Dziêki nim mo¿na wyjaniæ

niektóre korzyci wynikaj¹ce z leczenia statynami, ale

równie¿ czêæ dzia³añ niepo¿¹danych tej grupy leków.

Statyny s¹ swoistymi, kompetycyjnymi inhibitorami

reduktazy HMG CoA. Reduktaza HMG CoA katalizuje

reakcjê przekszta³cenia 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-

koenzymu A w kwas mewalonowy, odgrywaj¹c klu-

czow¹ rolê w regulacji szybkoci syntezy cholesterolu

w w¹trobie i innych tkankach organizmu. Wp³ywaj¹c ha-

muj¹co na reduktazê HMG CoA, statyny zmniejszaj¹ za-

wartoæ cholesterolu w komórce w¹trobowej oraz zwiêk-

szaj¹ ekspresjê receptorów dla lipoprotein o ma³ej gêsto-

ci (LDL), które s¹ odpowiedzialne za przenikniêcie cho-

lesterolu zawartego we frakcji LDL osocza do wnêtrza ko-

mórki w mechanizmie endocytozy zale¿nej od recepto-

ra. Plejotropowe w³aciwoci statyn najprawdopodob-

niej s¹ wynikiem hamowania powstawania wielu pro-

duktów porednich na szlaku syntezy cholesterolu [2]. S¹

wród nich rodniki izoprenylowe, które przy³¹czaj¹ siê do

wielu istotnych bia³ek wewn¹trzkomórkowych, a proces

ten zwany jest prenylacj¹. Prenylacja wp³ywa na funkcjê

bia³ek enzymatycznych, receptorowych oraz sygnaliza-

cyjnych, które zmieniaj¹ swoj¹ lipofilnoæ, konformacjê

i rozmieszczenie w komórce. Prawid³ow¹ funkcjê bia³ek

wewn¹trzkomórkowych mog¹ przywróciæ statyny, któ-

re hamuj¹ ich prenylacjê.

Key words: statins, protein prenylation,

atheromatoris plaque

Statyny, czyli inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-me-

tyloglutarylo-koenzymu A (inhibitory reduktazy HMG

CoA), s¹ lekami hipolipemizuj¹cymi, które w najwiêkszym

stopniu zmniejszaj¹ syntezê endogennego cholesterolu.

Odkrycie statyn umo¿liwi³o istotny postêp dotycz¹cy pier-

wotnej i wtórnej profilaktyki choroby niedokrwiennej

serca. Poniewa¿ skutecznoæ kliniczna tej grupy leków

jest niewspó³miernie wysoka w stosunku do dzia³ania hi-

polipemizuj¹cego, zaczêto poszukiwaæ nowych me-

Adres do korespondencji: Rados³aw Bartkowiak

I Klinika NT i Chorób Naczyñ AM

ul. Banacha 1A, 02097 Warszawa, tel.: (022) 8236411

fk@lists.viamedica.pl

Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 2

STATYNY A STABILIZACJA BLASZKI

MIA¯D¯YCOWEJ

Mia¿d¿yca jest przewlek³ym procesem zapalnym,

zwi¹zanym z aktywacj¹ monocytów i z obecnoci¹ ma-

krofagów i limfocytów T w blaszce mia¿d¿ycowej, a tak¿e

z proliferacj¹ komórek miêni g³adkich i z angiogenez¹.

Gromadz¹ce siê w blaszce mia¿d¿ycowej cz¹stki LDL ule-

gaj¹ oksydacji, nastêpnie pobudzaj¹ syntezê czynników

chemotaktycznych, które powoduj¹ nap³yw makrofa-

gów. Makrofagi wch³aniaj¹ utlenione cz¹stki LDL, co

prowadzi do powstania komórek piankowatych. Makro-

fagi nie tylko uczestnicz¹ w pierwszych etapach rozwo-

ju zmian mia¿d¿ycowych, ale s¹ tak¿e g³ównymi koor-

dynatorami procesu pêkania blaszek mia¿d¿ycowych. Pê-

kanie blaszki mia¿d¿ycowej w naczyniu wieñcowym naj-

czêciej jest widoczne poprzez objawy kliniczne ostrego

zespo³u wieñcowego. Udzia³ makrofagów w etiopato-

genezie ostrych zespo³ów wieñcowych wynika z wytwa-

rzania przez nie enzymów proteolitycznych, które nad-

trawiaj¹c otoczkê, os³abiaj¹ pokrywê blaszki mia¿d¿yco-

wej, zwiêkszaj¹c niebezpieczeñstwo jej pêkniêcia. Do-

wiadczalne prace na modelach zwierzêcych wykaza³y,

¿e leczenie statynami powoduje stabilizacjê blaszki

mia¿d¿ycowej [3]. Statyny modyfikuj¹ wch³anianie i prze-

miany LDL w makrofagach. Zapobiegaj¹ utlenianiu cz¹-

stek LDL, prawdopodobnie poprzez zachowanie czynno-

ci dysmutazy nadtlenkowej, endogennego uk³adu an-

tyoksydacyjnego [4]. Hamowanie syntezy cholesterolu

w makrofagach wywo³uje wzmo¿enie rozpadu cz¹stek

LDL i upoledza tworzenie komórek piankowatych.

W stabilizacji blaszki mia¿dzycowej du¿e znaczenie przy-

pisuje siê tak¿e antyagregacyjnym i przeciwzapalnym

w³aciwociom statyn.

go (EDRF, endothelium-derived relaxing factor ), czyli

tlenku azotu (NO).W hipercholesterolemii i mia¿d¿ycy

zostaje zaburzona funkcja ródb³onka. Utlenione cz¹st-

ki LDL upoledzaj¹ zale¿n¹ od czynnoci ródb³onka po-

datnoæ rozkurczow¹ naczyñ, wywo³uj¹ apoptozê komó-

rek ródb³onka i nasilaj¹ procesy zapalne w jego obrê-

bie. Nie poznano mechanizmów powoduj¹cych korzyst-

ny wp³yw leczenia statynami na poprawê zaburzonej

czynnoci ródb³onka naczyniowego, ale dotychczaso-

we hipotezy koncentruj¹ siê wokó³ mechanizmów zale¿-

nych od NO [9, 10]. Istnieje coraz wiêcej dowodów na to,

¿e hipercholesterolemii towarzyszy upoledzona synte-

za lub aktywnoæ NO [9, 10]. Ostatnio przedstawiono do-

wody bezporedniego wp³ywu inhibitorów reduktazy

HMG CoA na zwiêkszenie gêstoci receptorów ródb³on-

kowej syntazy tlenku azotu (eNOS), co mo¿e powodo-

waæ utrzymanie syntezy NO w komórkach ródb³onka

[9]. Bezporedni efekt dzia³ania statyn na aktywnoæ

eNOS wykazano w pracy Kaesermayera i wsp. [10].

W badaniach eksperymentalnych udowodniono, ¿e lo-

wastatyna, simwastatyna i prawastatyna niezale¿nie

od swojego dzia³ania obni¿aj¹cego stê¿enie cholesterolu

zwiêkszaj¹ syntezê tlenku azotu w ródb³onku naczy-

niowym [9, 10]. W jednym z ostatnio opublikowanych

badañ wykazano, ¿e ceriwastatyna stabilizuje mRNA ko-

duj¹cy eNOS oraz zwiêksza syntezê tego enzymu w ko-

mórkach ródb³onka naczyniowego [11].

PRZECIWZAKRZEPOWE DZIA£ANIE STATYN

Podstawow¹ rolê w etiopatogenezie ostrych zespo³ów

wieñcowych odgrywaj¹ p³ytki krwi, które s¹ ród³em sub-

stancji dzia³aj¹cych proagregacyjnie i obkurczaj¹cych na-

czynia. Z hipercholesterolemi¹ wi¹¿e siê nadkrzepliwoæ

krwi, a p³ytki przejawiaj¹ wiêksz¹ gotowoæ do agregacji

i tworzenia zakrzepów. W kilku badaniach udowodniono

zmniejszenie reaktywnoci p³ytek w wyniku leczenia sta-

tynami [12, 13]. Chocia¿ nie poznano do koñca dok³ad-

nego mechanizmu, to jednym z mo¿liwych wyjanieñ jest

zmniejszenie wytwarzania tromboksanu A 2 (TXA 2 ) w p³yt-

kach krwi [12]. Zwiêkszenie wytwarzania TXA 2 stwierdza

siê bowiem u wiêkszoci chorych z hipercholesterolemi¹

typu IIa. U pacjentów z hipercholesterolemi¹ obserwuje

siê tak¿e zwiêkszenie gêstoci receptorów adrenergicz-

nych a 2 na p³ytkach krwi, zmiany w proporcjach fosfoli-

pidów i cholesterolu, tworz¹cych b³onê komórkow¹ p³y-

tek, oraz zwiêkszenie zawartoci wapnia w cytoplazmie

p³ytek [13]. Fakt, ¿e u chorych leczonych prawastatyn¹

zmniejsza siê zawartoæ cholesterolu w b³onie komórko-

wej, zarówno erytrocytów, jak i p³ytek krwi, wskazuje na

to, ¿e niektóre w³aciwoci b³ony komórkowej ulegaj¹

modyfikacji, co sprawia, ¿e udzia³ tych elementów mor-

fotycznych krwi w procesie tworzenia skrzepu jest utrud-

niony. Wa¿n¹ substancj¹ powoduj¹c¹ zwiêkszenie goto-

woci zakrzepowej jest czynnik tkankowy (TF, tissue fac-

STATYNY W ZAPOBIEGANIU RESTENOZIE

Restenoza po zabiegu angioplastyki wieñcowej wi¹-

¿e siê z migracj¹ komórek miêniówki g³adkiej i ich pro-

liferacj¹. W pracach dowiadczalnych wielokrotnie udo-

wodniono, ¿e statyny hamuj¹ proliferacjê komórek miê-

niówki g³adkiej, zapobiegaj¹c przez to restenozie

[5, 6]. Antyproliferacyjne w³aciwoci statyn wynikaj¹

z hamowania syntezy zwi¹zków endogennych innych

ni¿ cholesterol. Zwi¹zki te, które s¹ metabolitami po-

rednimi na szlaku syntezy cholesterolu, wi¹¿¹ siê z pro-

cesami proliferacji komórek. Niestety, dotychczasowe

badania kliniczne dotycz¹ce statyn w prewencji reste-

nozy nie dostarczy³y jednoznacznych dowodów ich sku-

tecznoci [7, 8].

WP£YW STATYN NA RÓDB£ONEK NACZYÑ

ródb³onek naczyniowy ( endothelium ) równowa¿y

prozakrzepowe dzia³anie p³ytek oraz czynników osoczo-

wych poprzez wytwarzanie prostacykliny (PGI 2 , prosta-

glandin I 2 ) oraz ródb³onkowego czynnika relaksuj¹ce-

fk@lists.viamedica.pl

Plejotropowe mechanizmy dzia³ania statyn

tor ). Jest to glikoproteina wystêpuj¹ca w b³onach komó-

rek ródb³onka, makrofagów, komórek miêni g³adkich

oraz fibroblastów. Czynnik tkankowy odgrywa istotn¹ rolê

jako inicjator zewn¹trzpochodnej drogi krzepniêcia.

W hipercholesterolemii nastêpuje wzrost syntezy TF w ma-

krofagach i w komórkach miêni g³adkich naczyñ. Stwier-

dzono, ¿e powstawanie zakrzepów w pêkniêtej blaszce

mia¿d¿ycowej wi¹¿e siê ze zwiêkszeniem iloci TF w jej

obrêbie [14]. Tak¿e wzrost ekspresji TF w monocytach jest

wa¿nym czynnikiem prowadz¹cym do aktywacji uk³adu

krzepniêcia i tworzenia zakrzepów przyciennych. Bada-

nia kliniczne wykaza³y, ¿e fluwastatyna i simwastatyna

hamuj¹ powstawanie TF w makrofagach oraz w komór-

kach ródb³onka [15]. Leczenie statynami powoduje rów-

nie¿ wzrost upoledzonej w hipercholesterolemii aktyw-

noci fibrynolitycznej. Fluwastatyna wp³ywa na zmniejsze-

nie syntezy inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI-1,

plasminogen activator inhibitor ), który hamuje proces fi-

brynolizy [16]. Podwy¿szone stê¿enie fibrynogenu jest nie-

zale¿nym czynnikiem ryzyka choroby niedokrwiennej ser-

ca. Wyniki badañ dotycz¹cych wp³ywu leczenia statyna-

mi na stê¿enie fibrynogenu s¹ niejednoznaczne [17, 18].

W czêci z nich wykazano, ¿e leczenie statyn¹ powoduje

istotne obni¿enie stê¿enia fibrynogenu w osoczu, w kilku

innych nie obserwowano tego efektu [17, 18].

Statyny jako swoiste, kompetycyjne inhibitory re-

duktazy HMG CoA s¹ lekami najskuteczniej zmniej-

szaj¹cymi syntezê endogennego cholesterolu. Ich

plejotropowe w³aciwoci wynikaj¹ prawdopodob-

nie z zahamowania powstawania produktów po-

rednich syntezy cholesterolu, miêdzy innymi rodni-

ków izoprenylowych, które niekorzystnie zmieniaj¹

czynnoæ wielu bia³ek wewn¹trzkomórkowych. Sta-

tyny bezporednio wp³ywaj¹ na stabilizacjê blaszki

mia¿d¿ycowej, dzia³aj¹c przeciwzapalnie i przeciw-

zakrzepowo. Równie¿ po pêkniêciu blaszki wp³ywaj¹

na powstawanie zakrzepu przez hamowanie agrega-

cji p³ytek, aktywacji czynników krzepniêcia i dzia³a-

nie na mediatory fibrynolizy. Ich dzia³aniu antypro-

liferacyjnemu przypisuje siê zmniejszenie czêstoci

restenoz po zabiegu angioplastyki u chorych nimi

leczonych. Podkrela siê równie¿ dzia³anie przeciw-

zapalne statyn i ich bezporedni korzystny wp³yw na

ródb³onek.

Plejotropowe dzia³anie statyn mo¿e pomóc w wyja-

nieniu mechanizmów wczesnego skutecznego zmniej-

szenia czêstoci incydentów wieñcowych pod wp³y-

wem leczenia t¹ grup¹ leków.

S³owa kluczowe: statyny, prenylacja bia³ek,

mia¿d¿yca, blaszka mia¿d¿ycowa

PRZECIWZAPALNE DZIA£ANIE STATYN

Statyny dzia³aj¹ przeciwzapalnie. Udowodniono, ¿e

przewlek³e leczenie prawastatyn¹ wi¹¿e siê ze zmniejsze-

niem stê¿enia bia³ka C-reaktywnego, które jest jednym

z niespecyficznych wskaników stanu zapalnego [19].

Warto dodaæ, ¿e zmniejszenie stê¿enia bia³ka C-reaktyw-

nego pod wp³ywem prawastatyny by³o niezale¿ne od

zmian stê¿enia cholesterolu ca³kowitego i cholesterolu

frakcji LDL. Autorzy pracy, na podstawie swoich wcze-

niejszych badañ, sugeruj¹, ¿e statyny wp³ywaj¹ na pro-

cesy zapalne poprzez hamowanie syntezy interleukiny-

6 w ródb³onku naczyniowym. Na modelach zwierzêcych

wykazano, ¿e obni¿aniu stê¿enia cholesterolu w wyniku

stosowania prawastatyny towarzyszy zmniejszenie licz-

by komórek zapalnych w blaszce mia¿d¿ycowej [20].

Plejotropowe w³aciwoci statyn mog¹ pomóc wyja-

niæ mechanizmy wczesnego i istotnego zmniejszania licz-

by incydentów wieñcowych podczas stosowania tej gru-

py leków. Statyny maj¹ bezporedni wp³yw na stabiliza-

cjê blaszki mia¿d¿ycowej, dzia³aj¹c przeciwzapalnie i prze-

ciwzakrzepowo. Nawet po pêkniêciu blaszki statyny wp³y-

waj¹ na powstawanie zakrzepu przez hamowanie agre-

gacji p³ytek, aktywacji czynników krzepniêcia oraz dzia³a-

nie na mediatory fibrynolizy. Plejotropowe w³aciwoci

statyn ró¿ni¹ siê, mimo podobnej skutecznoci w obni¿a-

niu stê¿enia cholesterolu frakcji LDL. Ró¿nice jakociowe

miêdzy poszczególnymi statynami mog¹ wp³ywaæ na ich

zastosowanie w wybranych sytuacjach klinicznych [21].

PIMIENNICTWO

1. Vaughan C.J., Gotto A.M. Jr., Basson C.T. The evolving role

of statins in the management of atherosclerosis. J. Am. Coll.

Cardiol. 2000; 35: 1.

2. Davignon J., Laaksonen R. Low-density lipoprotein-indepen-

dent effects of statins. Curr. Opin. Lipidol. 1999; 10: 543.

3. Aviram M., Dankner G., Cogan U. i wsp. Lovastatin inhibits

LDL oxydation and alters its fluidity and uptake by macro-

phages: in vitro and in vivo studies. Metabolism 1992;

41: 229.

4. Williams J.K., Sukhova G.K., Herrington D.M. i wsp. Prava-

statin has cholesterol-lowering independent effects on the

artery wall of atherosclerotic monkeys. J. Am. Coll. Cardiol.

1998; 31: 684.

5. Negre-Aminoux P., van Vliet A.K., van Erck M. i wsp. Inhibi-

tion of proliferation of human smooth muscle cells by va-

rious HMG-CoA reductese inhibitors: comparison with other

human cell types. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1345: 259.

6. Corsini A., Pazzucconi F., Pfister P. i wsp. Inhibition of pro-

liferation of arterial smooth muscle cells by fluvastatin. Lan-

cet 1996; 348: 1584.

7. Bertrand M.E., mcFadden E.P., Fruchart J.C. i wsp. Effect of

pravastatin on angiographic restenosis after coronary bal-

loon angioplasty. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 863.

8. Weintraub W.S., Boccuzzi S.J., Klein J.L. i wsp. Lack of ef-

fect of lovastatin on restenosis after coronary angioplasty.

N. Engl. J. Med. 1994; 331: 1331.

9. Laufs U., La Fata V., Plutzky J. i wsp. Upregulation of endo-

thelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibi-

tors. Circulation 1998; 97: 1129.

10. Kaesemeyer W.H., Caldwell R.B., Huang J.Z. i wsp. Pravasta-

tin sodium activates endothelial nitric oxide synthase inde-

pendent of its cholesterol-lowering actions. J. Am. Coll.

Cardiol. 1999; 33: 234.

fk@lists.viamedica.pl

Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 2

11. Gonzales-Fernandez F., Jimenez A., Lopez-Blaya A. i wsp.

Cerivastatin prevents tumor necrosis factor- a -induced do-

wnregulation of endothelial nitric oxide synthase: role of en-

dothelial cytosolic proteins. Atherosclerosis 2001; 155: 61.

12. Notarbartolo A., Davi G., Averna M. i wsp. Inhibition of

thromboxane biosynthesis and platlet function by simva-

statin in type IIa hypercholesterolemia. Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol. 1995; 15: 247.

13. Le Quan Sang K.H., Levenson J., Megnien J.L. i wsp. Platlet

cytosolic Ca 2+ and membrane dynamics in patients with

primary hypercholesterolemia: effects of pravastatin. Arte-

rioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1995; 15: 759.

14. Toschi V., Gallo R., Lettino M. Tissue factor modulates the

thrombogenicity of human atherosclerotic plaques. Circu-

lation 1997; 95: 594.

15. Colli S., Eligini S., Lalli M. i wsp. Vastatins inhibit tissue fac-

tor in cultured human macrophages. Arterioscler. Thromb.

Vasc. Biol. 1997; 17: 265.

16. Isaacsohn J., Setaro J.F., Nicholas C. i wsp. Effects of lova-

statin therapy on plasminogen activator inhibitor-1 antigen

levels. Am. J. Cardiol. 1994; 74: 735.

17. Tsuda Y., Satoh K., Kitadai M. i wsp. Effects of pravastatin

sodium and simwvastatin on plasma fibrynogen level and

blood rheology in type II hyperlipoproteinemia. Athero-

sclerosis 1996; 122: 225.

18. Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Semra Y.K. i wsp. Effect of ato-

rvastatin on plasma fibrynogen. Lancet 1998; 351: 569.

19. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. i wsp. Long-term effects

of pravastatin on plasma concentration of C-reactive pro-

tein. Circulation 1999; 100: 230.

20. Kimura M., Kurose I., Russell J. i wsp. Effects of fluvastatinon

leukocyte-endothelial cell adhesion in hypercholesterolemic

rats. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997; 17: 1521.

21. Rosenson R.S., Tangney C.C. Antiatherothrombotic proper-

ties of statins. Implications for cardiovascular event reduc-

tion. JAMA 1998; 279: 1643.

fk@lists.viamedica.pl

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: