Zjawiska immunologiczne w autoagresyjnym zapaleniu wątroby (AIH
Streszczenie
Celem pracy było krótkie przedstawienie najważniejszych informacji dotyczacych zjawisk immunologicznych w autoagresyjnym zapaleniu watroby (AZW). Podano zasady ogólnej klasyfikacji patogenetycznej chorób autoagresyjnych, informacje podstawowe o działaniu mechanizmów odporności nieswoistej i swoistej, najwazniejsze dane dotyczace charakterystyki komórek układu odpornościowego watroby prawidłowej oraz opisano istotne dla diagnostyki auto-przeciwciała występujace u chorych z AWZ. Przedstawiono najważniejsze mechanizmy patogenetyczne prowadzace do destrukcji komórek watroby w AWZ.
Słowa kluczowe: limfocyty, autoagresja, wątroba
Summary
The aim of the study was a to present the most important informations concerning the immunological phenomena in autoimune hepatitis (AIH). The following issues were considered: the general principles of pathogenetic classification of autoimmune diseases, the basic rules dealing with action of the cells of immune system (non-specific and specific immune response), the immunological characteristics of normal liver, the characterization of autoantibodies found in AIH, and the most important possible mechanisms which can cause immunological damage of liver in AIH.
Key words: lymphocytes, autoagression, liver
1. Wprowadzenie
Klasyfikacja patogenetyczna chorób z autoagresji opiera się na: a) uogólnionym defekcie w zakresie selekcji limfocytów T i B lub zaburzeniach ich homeostazy, b) nieprawidłowej odpowiedzi limfocytów tylko na określone antygeny.
Limfocyty nawet w warunkach fizjologicznych ulegają ciągłej stymulacji przez autoantygeny i uzyskany ta drogą odpowiedni poziom ich aktywacji zapewnia optymalne funkcjonowanie układu odpornościowego (np. synteza przeciwciał naturalnych). Autoantygeny są pomocne w kształtowaniu repertuaru swoistości dojrzałych limfocytów oraz zwiększaniu ich przeżywalności.
Zakres reaktywności limfoctów na autoantygeny (fizjologiczny lub patologiczny) zależy w znacznej mierze od mikrośrodowiska (kształtowanego przez czynniki genetyczne oraz uwarunkowania endogenne i egzogenne) w którym dochodzi albo do fizjologicznej aktywacji limfocytów lub do rozwinięcia niekontrolowanych aktywności autagresyjnych (1)
2. Odporność nieswoista i swoista
Czynnościowo układ odpornościowy składa się z tzw systemu odporności nieswoistej lub wrodzonej i systemu odporności swoistej. System odporności nieswoistej (filogenetycznie starszy) składa się z komórek (monocyty, makrofagi, komórki dentrytyczne, granulocyty, komórki tuczne, limfocyty NK) i białek takich jak (dopełniacz, cytokiny, białka ostrej fazy). Układ odporności nieswoistej jest ściśle powiązany czynnościowo z układem odporności swoistej.
System odporności swoistej tworzą limfocyty T i B. Są to wysoce zróznicowane populacje komórek limfoidalnych, pochodzacych ze wspólnej komórki macierzystej, różnicujace się w centralnych narządach limfoidalnych, tj. w grasicy (T limfocyty) i w szpiku kostnym (B limfocyty). W wyniku różnicowania limfocytów oraz ich selekcji powstają immunokompentne limfocyty T i B wykazujące ekspresję receptorów błonowych zdolnych do rozpoznania jedynie obcych antygenów a tolerowania własnych.
Optymalna aktywacja dziewiczych limfocytów T lub B wymaga dwóch sygnałów: a) antygenowo swoistego sygnału I, zachodzącego w wyniku interakcji epitopów antygenu z rozpoznającym je receptorem limfocytarnym, b) antygenowo niespecyficznego, tj. kostymulującego sygnału II, indukowanego zarówno poprzez bezpośredni wzajemny kontakt limfocytów B i T oraz limfocytów T z innymi komórkami (tzw komórkami prezentujacymi antygen-APC), jak i działanie rozpuszczalnych czynników białkowych, tzw cytokin, syntetyzowanych zarówno przez limfocyty jak i APC.
Zróżnicowane, efektorowe pomocnicze komórki T CD4+ (Th) dziela się na trzy populacje różniące się profilem syntezy cytokin, tj. komórki Th1 (syntetyzuja IL-2, IFN-gamma, TNF-alfa), Th2 (syntetyzują IL-4, IL-5, IL-9, IL-13) i Th3 ( syntetyzują IL-10 i TGF-beta). Cytokiny Th1 działają prozapalnie i uczestniczą przede wszystkim w reakcjach typu komórkowego, cytokiny Th2 uczestniczą w reakcjach humoralnych (synteza przeciwciał IgG i IgE), cytokiny Th3 uczestniczą w wygaszaniu reakcji odpornościowych (po eliminacji antygenu) i utrzymywaniu tolerancji.
W przeciwieństwie do limfocytów T komórki immunokompetentne B mogą wiazać wolne antygeny poprzez receptor dla antygenu (sygnał I) i jednocześnie prezentować immunogenne peptydy limfocytom T CD4+ (sygnał II). Limfocyty T działają w ten sposób jako komórki pomocnicze syntezie przewciwciał o różnej swoistości.
Wzajemna równowaga w zakresie oddziałowywania sygnału I i II ma kluczowe znaczenie dla przebiegu odpowiedzi odpornościowej. W wypadku działania sygnału I, lecz przy słabym sygnale II lub jego braku dochodzi odpowiednio albo do anergii limfocytów (areaktywności na antygen) lub ich śmierci (apotoza). Zjawisko braku lub osłabienia tolerancji na autoantygeny w chorobach z autoagresji zalezy w znacznej mierze od współdziałania sygnału I i II (2)
3. Wątroba jako narzad o funkcji immunologicznej
Wątroba dorosłego człowieka o masie 1,5 kg zawiera około 1010 limfocytów (około 1-2 milionów/200 mg). Funkcje metaboliczne i sekrecyjne wątroby zależą od komórek parenchymy (hepatocytów i przewodów żółciowych), stanowiących 70% składu komórkowego wątroby. Pozostałe 30% stanowią komórki nie parenchymalne (NPC) zwiazane z aktywnością immunologiczną watroby. W skład NPC wchodzą: komórki endotelium (50%), limfocyty (25%), makrofagi watrobowe-komórki Kupfera (20%), komórki epitelium dróg żółciowych (BEC-5%).
Komórki endotelium zatok wątrobowych-liver sinusoidal endothelial cells (LSEC) syntetyzują szereg cytokin i wykazują konstytutywną ekspresję molekuł adhezyjnych takich jak ICAM-1 (CD54), ICAM-2 (CD102) i CD58 (LFA-3), cząsteczek kostymulacyjnych CD80, CD86, antygenów HLA-klasy I i II, oraz (po stymulacji) adhezynę VCAM-1, cząsteczki kostymulacyjne CD80, CD86 białka Fas (CD95) i ligandy CD95 L. Ekspresja adhezyn umożliwia: a) selektywne wyłapywanie aktywowanych limfocytów T (głównie CD8+) , napływajacych do wątroby po zakończeniu odpowiedzi odpornościowej na czynnik stymulujacy; wiekszość z nich ulega apotozie, b) prezentację egzogennych antygenów limfocytom T (CD4+ i CD8+), bez uprzedniej aktywacji LSEC przez cytokiny (cecha unikatowa dla komórek endotelium naczyniowego). Kontakt preaktywowanych przez antygen limfocytów z LSEC powoduje indukcję tolerancji na ponowny kontakt z antygenem (poprzez styntezę cytokin takich jak IL-10 i TGF- b). Ważną rolę w kontrolowaniu prezentacji antygenów limfocytom T mają także inne czynniki mikrośrodowiskowe takie jak LPS, pochodzacy z komensalnej flory bakteryjnej. LPS w sposób ciągly indukuje syntezę IL-10 z komórek Kupfera, co hamuje z kolei zdolnośc LSEC do prezentacji antygenów limfocytom T.
Komórki Kupfera są wedrujacymi makrofagami przytwierdzonymi do warstwy komórek LSEC. Pełnią ważną rolę jako APC. Komórki te ulegają aktywacji przez czynniki infekcyjne, takie jak endotoksyny bakteryjne (LPS), superantygeny. Uwalniają białka ostrej fazy i cytokiny (głównie IL-12 i TNF-alfa) co z kolei aktywuje komórki NK i aktywności typu Th1.
Komórki BEC wyściełające wewnątrzwatrobowe i zewnątrzwątrobowe przewody żółciowe wpływają na przepływ żółci z wątroby do dwunastnicy. Zarówno żółć jak i BEC wykazują aktywności immunologiczne; żółc zawiera znaczne ilości immunoglobulin, szczególnie IgA. Komórki BEC syntetyzują chemokiny i cytokiny, wykazują ekspresje szeregu molekuł adhezyjnych i kostymulacyjnych zwłaszcza CD40, co oznacza że mogą działać jak profesjonalne APC.
3.2. Charakterystyka fenotypowa i czynnościowa limfocytów watroby
Skład subpopulacji limfocytów rezydujacych w watrobie (intrahepatic lymphocytes-IPH) jest całkowicie odmienny od dystrybucji subpopulacji limfocytów w obwodowych narzadach limfoidalnych i krwi krążącej. Generalnie IPH są bogate w komórki zdolne do funkcjonowania jako nieswoiste limfocyty cytotoksyczne (NK, NKT, NKR-T) oraz do syntezy cytokin wytwarzających mikrośrodowisko w którym kontakt immunokompetentnych limfocytów z antygenem preferuje rozwój odpowiedzi typu Th1 lub Th2. Natomiast populacja dojrzałych immunokompetentnych limfocytów T i B w watrobie jest relatywnie niewielka.
Populacja limfocytów watroby zawiera: aż 55% komórek NK (tylko 5% we krwi), jedynie 25% klasycznych limfocytów T, tj z ekspresją receptora TCRab (ponad 70% we krwi), lecz ponad 10% limfocytów T z ekspresją receptora TCRgd (tylko 3% we krwi), 5 % B limfocytów (10% we krwi), oraz około 1% pluripotencjalnych komórek macierzystych (praktycznie brak we krwi).
Populacja klasycznych limfocytów T (TCR ab+) watroby zawieraja: aż 60% limfocytów T CD8+ (tylko 20% we krwi obwodowej) i jedynie 20% limfocytów T CD4+ (40% we krwi obwodowej) oraz 20% tzw komórek TCR-low DN, tj limfocytów T o niskiej ekspresji TCR i nie wykazujacych koreceptorów CD4 i CD8.
Limfocyty NK. Liczna populacja komórek NK w watrobie jest niezwykle zróznicowana fenotypowo, tj. obok klasycznych limfocytów NK o fenotypie CD3-TCR-CD56+, występują też limfocyty które obok receptorów typowych dla komórek NK wykazują też obecność niektórych receptorów typowych dla komórek T. Komórki NK spontanicznie eliminują komórki nowotworowe, oraz komórki zakażone wirusami i bakteriami. Aktywowane (przez IL-12) komórki NK syntetyzują IFN-g który ułatwia różnicowanie dziewiczych komórek CD4+ w kierunku limfocytów Th1 oraz IL-5 która stymuluje proliferację i różnicowanie eozynofilów. W odróżnieniu od immunokompetentnych limfocytów T i B limfocyty NK nie posiadają błonowych receptorów specyficznie rozpoznających antygen, lecz wykazują ekspresję szeregu innych receptorów błonowych o konserwatywnej strukturze (receptory naturalnej cytotoksyczności), zdolnych do wiązania się z różnymi strukturami powszechnie występujacymi w błonie komórkowej wielu typów komórek. Generacja limfocytów NK w wątrobie zależy od lokalnej syntezy IL-15, a ekspansja od IL-15, IL-18 i IL-2. Cytotoksyczność limfocytów NK wzmagana jest przez wiele cytokin (interferony, IL-12, IL-18, IL-21). Niekontrolowany wzrost ich aktywności powoduje reakcje zapalne (wirusowe lub autoagresyjne zapalenie wątroby). W wątrobie występuje też bardzo licznie reprezentowana populacja limfocytów która wykazuje ekspresję receptorów typowych dla komórek NK, lecz także receptora TCR (T-cell receptor) o ograniczonym repertuarze swoistości. Receptor TCR tych komórek rozpoznaje glikolipidowe składowe błon komórkowych bakterii (fosfolipidy inozytolowe, kwasy mykolowe, etc), prezentowane przez niepolimorficzne cząsteczki CD1a,b,c,d (nieklasyczne MHC-klasy I). Komórki NKT syntetyzuja cytokiny Th1 (IL-2, IFN-g, TNF-a) oraz Th2 ( tj. IL-4), oraz jednocześnie IL-4 i IFN-g (profil Th0), co jest wyjatkową ich cechą. Wykazują silną aktywność cytototoksyczną (bez restrykcji MHC), która wzmagane jest działaniem cytokin Th1. Limfocyty NKR+ T mają niektóre cechy fenotypowe charakterystyczne dla komórek T pamieci immunologicznej, co wskazuje że łączą w sobie cechy zarówno komórek układu odporności nieswoistej jak i swoistej.
Limfocyty T z ekspresją TCRgd
Charakterystyczna cechą wątroby jest występowanie niezwykle licznej populacji limfocytów T wykazujacych ekspresję receptorów TCRgd (do 35% całkowitej puli komórek T). Wiekszość z nich posiada także koreceptor CD8 oraz receptory typowe dla komórek NK. Rola komórek T z ekspresją TCRgd w watrobie nie jest znana. Ich liczna reprezentacja potwierdza przewagę wrodzonych, nieswoistych aktywności układu odpornościowego wątroby nad mechanizmami odporności adaptacyjnej. Aktywowane limfocyty TCRgd syntetyzuja cytokiny typu Th1 I Th2 i wykazują silne działanie cytotoksyczne bez restrykcji MHC. Limfocyty z ekspresją TCR gd uczestniczą w szybkim usuwaniu bakterii oraz komórek zakazonych wirusami oraz komórek nowotworowych. Maja działanie immunosupresyjne, blokujac aktywację limfocytów T przez antygen.
Pomimo przewagi komórek o potencjalnych zdolnościach cytotoksycznych układ odpornościowy wątroby wykazuje unikalną zdolność tolerowania ogromnej ilości obcych swoistości zarówno na autoantygeny (produkty komensalnej flory bakteryjnej, materiał komórkowy pochodzacy z rozpadłych komórek fizjologicznie usuwanych w watrobie) jak i antygeny obce (głównie z układu pokarmowego). Potrzeba utrzymania stanu tolerancji przy jednoczesnej konieczności eliminowania patogenów jest przyczyną przewagi w prawidłowej wątrobie komórek czynnościowo zbliżonych do układu odporności nieswoistej, co ogranicza możliwość rozpoznawania jako obcych wielu swoistości antygenowych, przy zachowaniu mozliwości ich eliminacji w sposób nieswoisty (3)
4. Autoagresyjne zapalenie watroby-AIH
Jest to samoistne, przewlekłe zapalenie wątroby, spowodowane utratą tolerancji komórek układu odpornościowego na antygeny tkanki watrobowej, prowadzace do destrukcji parenchymy wątroby, przebiegajace z hypergammaglobulinemią zwłaszcza klasy IgG i obecnością krążących autoprzeciwciał. Chorują głównie kobiety, niezależnie od wieku. Występuje silna immunogenetyczna assocjacja AIH z ekspresją haplotypów HLA A1-B8-DR3 lub DR4 oraz tendencja do współistnienia innych zespołów autoagresyjnych poza-watrobowych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, wrzodziejace zapalenie jelita grubego oraz często obciążony wywiad rodzinny w kierunku chorób autoagresyjnych lub alergiczmych.
Profil autoprzeciwciał w surowicy (seropozytywność przy mianie > 1:80) jest podstawą klasyfikacji AIH na trzy grupy: AIH typu I (najbardziej powszechny), oraz AIH typu II i III (występujące rzadko)
-AIH typu I : przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i przeciwko mięśniom gładkim (SMA) swoiste dla aktyny F, przeciwko antygenom cytoplazmatycznym neutrofili (pANCA) Jednoczesne ich występowanie w znacznym stopniu uwiarygodnia rozpoznanie.
Przeciwciała ANA sa najbardziej niespecyficznym markerem AIH gdyż występuja także w PBC, PSC, wirusowych zapaleniach watroby, zapaleniach polekowych i po-alkoholowych watroby oraz innych chorobach autoagresyjnych, zwłaszcza SLE. Antygenami dla ANA są centromery, ribonukleoproteiny, cyklina A, i wiele innych składników jądra komórkowego, błon jądrowych i DNA. Określone swoistości ANA nie korelują jednak ani z ich wartością diagnostyczna ani prognostyczną. Znaczenie patogenetyczne autoantygenów rozpoznawanych przez ANA nie jest znane.
Przeciwciała SMA wykazuja swoistość przeciwko aktynowym jak i nie aktynowym komponentom (tubulina, vimentyna, desmina). Często występuja w wysokim mianie razem z ANA, i podobnie jak ANA są wykrywane w wielu innych autoagresyjnych jednostkach chorobowych. Wartość diagnostyczna SMA w AIH wzbudza kontrowersje z powodów technicznych, ponieważ istnieją trudności z wykazaniem czy istotnie rozpoznaja one mikrofilamenty F aktyny, a nie inne filamenty (vimentyna, tubulina). Autoantygen F aktyna występuje pod błoną komórkową komórek watrobowych i mógłby stanowić cel ataku limfocytów cytotoksycznych. Struktura molekularna autoepitopów F aktyny nie jest znana i dlatego nie można określić specyficzności potencjalnie autoreaktywnych komórek.
Przeciwciała pANCA występuja w surowicy 65-95% chorych z AIH typu I, oraz u chorych z PSC. Wyróżnia się dwa typy ekspresji ANCA: c ANCA –rozproszony typ immunofluorescencji w cytoplazmie granulocytów i p ACNA – immunofluorescencja w obszarze okołojądrowym cytoplazmy. U chorych z AIH zwykle występuje świecenie typu p ACNA i p.ciała ACNA i nie wykazuja reaktywności z mieloperoksydazą ( silny autoantygen). Specyficzny antygen dla przeciwciał ANCA nie jest znany.
-AIH typu II: przeciwciała antymikrosomalne swoiste dla wątroby i nerek (LKM-1), rozpoznajace cytochrom P45O 2D6 oraz (z mniejszą częstością) przeciwciała przeciwko UDP-glukuronylotransferazom (UGT), przeciwciała anty-cytolowe typu 1 (LC1)
Autoprzeciwciała antymikrosomalne LKM stanowią heterogenną grupę przeciwciał o wielu swoistościach antygenowych i związane są nie tylko z AIH lecz z wieloma innymi chorobami wątroby o podłożu immunologicznym (zapalenia polekowe, hepatitis C i D). Przy nieobecności SMA, ANA i SLA/LP uważane sa jako marker AIH typu II. Przeciwciała LKM-1 wykazuja swoistość przeciwko krótkiemu linearnemu epitopowi monooksygenazy cytochromowej P450 IID6 (CYP2D6), blokuja aktywność CYP2D6 in vitro, stymuluja limfocyty T pochodzace z nacieku zapalnego w watrobie, rozpoznaja niektóre inne epitopy (konformacyjne), wystepujące w u chorych z hepatitis C i zakażeniach indukowanych wirusem herpes simplex typu 1. Przeciwciała LKM-2 występuja w polekowym zapaleniu watroby (indukowanym tikrynafenem). Przeciwciała LKM-3 wykazuja reaktywność anty - 1 uridyno 5’- dwufosfoglukuronylotransferaz (UGTA1A), tj. rodzinie enzymów metabolizujących leki. Po raz pierwszy opisano je u pacentów z hepatitis D, pózniej także u chorych z AIH. Przeciwciała LKM wykazuja także szereg innych swoistości przeciwko niezidentyfikowanym antygenom o c. cz 35,57,59 i 50 kDa, występujacych u chorych z AIH, HCV, oraz w zapaleniu watroby indukowanym przez halotan.
Przeciwciała anty-LC1 wystepuja u ponad 50% pacjentów z AIH typu II. Z mniejszą częstościa występuja u chorych z AIH typu I, razem z SMA i ANA oraz u chorych z wirusowym zapaleniem watroby typu C. U 10% chorych z AIH przeciwciała anty-LC1 są jedynym markerem serologicznym. Antygenem dla przeciwciał LC1 jest cyklodeaminoforminotransferaza (FTCD). Jest to enzym indukujacy przejście histydyny do kwasu glutaminowego, wykazujacy najwyższą ekspresję w watrobie. Surowice z aktywnościami LC1 rozponają wiele epitopów tego antygenu. W przeciwieństwie do innych przeciwciał w występujacych u chorych z AIH obecność anty-LC1 koreluje z aktywnościa choroby i może stanowić marker przetrwałego zapalenia w AIH.
-AIH typu III: przeciwciała przeciwko rozpuszczalnym antygenom wątroby i trzustki (SLA/LP). Przeciwciała anty-SLA/LP występuja u 10-30% pacjentów z AIH. Dla róznicowania z PBC oznacza się poziom przeciwciał anty-mitochondrialnych (AMA), a kiedy test jest pozytywny wykonuje się badanie na obecność podjednostki E2 dehydrogenazy pirogronianowej lub ketonowej.
Histologiczne cechy AIH są charakterystyczne, lecz brak jest cech na tyle typowych aby na ich podstawie postawić rozpoznanie AIH. Obraz histologiczny wskazuje na zapalenie w przestrzeniach okołobramnych, nacieki limfocytów, komórek plazmatycznych, ogniska martwicy, włóknienie.
Czynniki genetyczne są istotne dla patogenezy AIH, lecz nie zidentyfikowano pojedynczego locus genetycznego wyraznie determinujacego przebieg AIH. Wskazuje się na rolę niektórych haplotypów HLA takich jak DRB1*301 i DRB*0401 jako niezależnych czynników determinujacych skłonnośc do rozwoju AIH u pacjentów w Europie Północnej. Dotyczy to także polimorfizmu antygenu cytotoksycznych komórek T (CTLA 4*2) oraz receptora komórkowego witaminy D (VDR).
W rozpoznaniu należy wykluczyć ewentualne zakażenie wirusami hapatotropowymi typu A,B,C, CMV, Epstein-Barr i grupy herpes, oraz zmiany zapalne pochodzenia nie infekcyjnego-wywołane lekami hepatotoksycznymi, alkoholem lub reakcjami uczuleniowymi (4,5)
Patogeneza AIH
Pomimo zidentyfikowania szeregu autoprzeciwciał o różnej swoistości i nawet poznania struktury molekularnej niektórych autoantygenów (np. cytochrom P450 2D6; epitop CYP450 2D6) czynniki inicjujace AIH nie sa poznane, a obecność autoprzeciwciał ma jedynie znaczenie diagnostyczne. Również badania komórkowe niewiele wniosły co do do poznania patogenezy choroby a jedynie pozwoliły ustalić pewne charakterystyczne cechy reaktywności typu komórkowego u chorych z AIH, wtórnie indukowane przez proces chorobowy: 1) rozpoznawanie przez limfocyty T krwi obwodowej i klony komórek T pochodzące z bioptatów watroby receptora asialoglikoproteinowego (ASGPR), przy obecności autoprzeciwciał anti-ASPGR w surowicy, 2) naciek limfocytarny w watrobie chorych z AIH jest wzbogacony w limfocyty T CD4+, 3) limfocyty CD4+ krwi obwodowej i wątroby, rozpoznające autoantygen LKM-1 wykazują fenotyp Th1, 4) okresy spontanicznej remisji wiążą się z powstaniem antygenowo swoistej i nieswoistej immunosupresji.
Eksperymentalne AIH indukowane na modelu zwierzęcym, chociaż nie w pełni odpowiadajace AIH wskazują na udział limfocytów T CD4+ oraz komórek NKT w inicjowaniu choroby i przełamywaniu tolerancji. Badania te wykazały ze:
1) limfocytami inicjującymi proces autoagresji są limfocyty T CD4+ oraz NKT,
2) aktywacja tych komórek powoduje masywną syntezę cytokin Th1 (IFN-g TNF-a),
3) ich obecność wzmaga reaktywności typu cytotoksycznego, co powoduje odsłonięcie dotąd niedostępnych autoantygernów błon komórkowych, zwłaszcza glikolipidowych, które są rozpoznawane przez limfocyty NKT,
4) stymulacja komórek NKT prowadzi do syntezy wielu cytokin zarówno typu Th1 jak i Th2 i silnych reakcji cytotoksycznych, co uszkadza komórki endotelium (LSEC) i zaburza ich naturalną funkcję utrzymywania limfocytów w stanie tolerancji na wiele antygenów, a także ułatwia dostęp cytotoksycznych limfocytów do hepatocytów, co ułatwia ich niszczenie,
5) zmiana mikrośrodowiska, (obecność aktywowanych komórek i cytokin) całkowicie zmienia warunki funkcjonowania komórek układu odpornościowego w wątrobie. Dochodzi do pogłębiajacych się zaburzeń tolerancji, głównie spowodowanych nieprawidłowymi warunkami prezentacji zarówno autantygenów inicjujących proces autoagresji jak i nowo pojawiajacych się swoistości antygenowych w trakcie trwania procesu chorobowego (6)
Literatura
1. Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. 2001. N.Eng.J.Med. 345, 340-350
2. Mackay I, Rosen F. The immune system. 2000. N.Engl.J.Med. 343, 37-38
3. Mackay I. 2003, Hepatoimmunology:from horizon to harborside, Gershwin ME, Vierling JM, Manns MP eds, Liver Immunology, Hanley&Belfus, Inc./Philadelphia, 15-29
4. Donaldson PT. 2003, Genetics of autoimmune liver disease, Gershwin ME, Vierling JM, Manns MP eds, Liver Immunology, Hanley&Belfus, Inc./Philadelphia, 291-309
5. Tiegs G. 2003. T cells, NKT cells and NK cells in an experimental model of autoimmune hepatitis. Gershwin ME, Vierling JM, Manns MP eds, Liver Immunology, Hanley&Belfus, Inc./Philadelphia, 171-183
6. Vierling JM, 2003. Animal models of autoimmune disease of the liver. Gershwin ME, Vierling JM, Manns MP eds, Liver Immunology, Hanley&Belfus, Inc./Philadelphia, 263-290
-
1
que-hiciste