(Z)Krajnik Małgorzata - Wpływ opoidów na układ immunologiczny-znaczenie w praktyce klinicznej.pdf - Varia (Psychiatria) - pgwizdal

Artykuł poglądowy

Małgorzata Krajnik

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy (Chair and Department

of Palliative Care, The Ludwik Rydygier University of Medical Sciences, Bydgoszcz, Poland)

Wpływ opioidów na układ

immunologiczny: znaczenie

w praktyce klinicznej

Opioids and the immune system: implications for clinical practice

Streszczenie

Już ponad 100 lat temu obserwowano niekorzystny wpływ opioidów na układ immmunologiczny. Od tego

czasu zgromadzono wiele dowodów na to, że opioidy oddziałują na różne elementy tego układu, takie jak

makrofagi, granulocyty, komórki NK czy cytokiny. Jednakże większość wniosków oparta jest na badaniach

in vitro albo na modelach zwierzęcych. Prawdopodobnie istnieją trzy mechanizmy immunosupresji wywoła-

nej opioidami, a mianowicie bezpośrednie działanie na receptory opioidowe na komórkach immunologicz-

nych oraz działanie pośrednie — poprzez wpływ na układ adrenergiczny i uwalnianie steroidów. Nadal nie

wiadomo, jakie znaczenie w praktyce klinicznej mają wszystkie te obserwacje.

W artykule omówiono między innymi różne kontrowersyjne problemy dotyczące wpływu leczenia opioida-

mi na rozwój infekcji, przebieg zakażenia HIV-1 czy oddziaływania na chorobę nowotworową. Nadal istnieje

potrzeba przeprowadzenia badań klinicznych, które pozwoliłyby na wyjaśnienie tych wątpliwości.

Słowa kluczowe: opioidy, układ immunologiczny, choroba nowotworowa, HIV-1, infekcje

Abstract

The first observations of the adverse effects of opiods on the immune system were made more than

a century ago. Since then there have been many reports that show that opioids have immunomodulating

effects on different parts of the immune system such as macrophages, granulocytes, NK-cells, or different

cytokines. However, most conclusions are based on observations from in vitro or animal studies. There are

3 proposed mechanisms of immunosuppression by opioids, including a direct impact on opioid receptors

on immune cells and an indirect effect on the adrenergic system and opioid-induced steroid release.

Nevertheless, it is unclear whether these findings have any clinical relevance.

This article will present the controversies concerning the impact of opioid therapy on different clinical

concerns such as infections, HIV-1 promotion and cancer. There is still an urgent need for studies in clinical

settings with clinical parameters.

Key words: opioids, immune system, cancer, HIV-1, infections

Wstęp

Introduction

Od dłuższego już czasu znany jest wpływ opio-

idów na układ immunologiczny. Ostatnio problem

ten staje się coraz ważniejszy przede wszystkim

w aspekcie stosowania tych leków u chorych z bólem

The influence of opioids on the immune system

has been known for a long time. The increasing use

of opioids in patients with chronic non-malignant

pain and also in pain treatment in HIV disease have

Adres do korespondencji (Address for correspondence): dr med. Małgorzata Krajnik

Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej AM w Bydgoszczy

e-mail: kizoppal@amb.bydgoszcz.pl

Polska Medycyna Paliatywna 2004, 3, 2, 139–164

www.pmp.viamedica.pl

139

Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2

nienowotworowym i pacjentów z AIDS. Lekarze, któ-

rzy przepisują morfinę, ale także i inne opioidy, po-

winni uświadamiać sobie, że leki te mogą znacząco

wpływać na funkcje immunologiczne. Celem arty-

kułu jest analiza obecnego stanu wiedzy na temat

oddziaływania egzogennych opioidów na system neu-

roimmunologiczny oraz określenie problemów, które

w najbliższym czasie powinny zostać wyjaśnione.

delivered new and interesting observations in this

area. Not only morphine but also other opioids ap-

pear to have a profound influence on the immune

system and clinicians should be aware of these ef-

fects when prescribing these drugs. The purpose of

this article is to review current knowledge concer-

ning the influence of exogenous opioids on the neu-

ro/immune network and to define future areas of

interest.

Historia

Już od kilku tysięcy lat lekarze stosują alkaloidy

opium, a ich działanie przeciwbólowe, nasenne, prze-

ciwbiegunkowe czy poprawiające nastrój znane jest

od dawna. Mniej wiadomo na temat miejscowego

działania opioidów, podawanych bezpośrednio na

bolesne owrzodzenia skóry, często ze współistnieją-

cym zapaleniem. Ponad 200 lat temu Heberden sto-

sował opioidową maść na okolicę odbytu w celu

zmniejszenia silnego bólu wywołanego żylakami [1].

Zauważył on, że ból można łatwo złagodzić, nie

wywołując centralnych objawów ubocznych, które

zwykle towarzyszą opioidom, i zasugerował, że leki

te mogą mieć także działanie obwodowe. Była to

zarazem jedna z pierwszych hipotez dotyczących

wpływu opioidów na przebieg zapalenia i na ko-

mórki immunologiczne. Pod koniec XIX wieku roz-

poczęła się dyskusja, czy uzależnienie od opioidów

prowadzi do zwiększonej zachorowalności na cho-

roby infekcyjne i inne [2]. Do dziś wiele z pytań

pozostało bez odpowiedzi. Już w 1867 roku opubli-

kowano doniesienie o hamowaniu przez alkaloidy

opium migracji i aktywności fagocytarnej leukocy-

tów krwi obwodowej [3]. Wyjaśnienie tego zjawiska

zabrało naukowcom ponad 100 lat, a zanim zosta-

nie zdefiniowane znaczenie praktyczne tych obser-

wacji upłyną kolejne lata.

Wykrycie obecności receptorów opioidowych oraz

naturalnych ligand dla tych receptorów w komór-

kach immunologicznych miało zasadnicze znacze-

nie w procesie wyjaśniania bardzo specyficznych

działań egzogennych opioidów u zwierząt i ludzi

[4–12]. Jeszcze bardziej intrygujące było odkrycie,

że nie tylko rośliny, ale także zwierzęta i ludzie syn-

tetyzują endogenną morfinę [13, 14]. U progu XXI

wieku można już powiedzieć, że opioidy charaktery-

zują się o wiele szerszym działaniem farmakologicz-

nym niż tylko łagodzenie bólu lub hamowanie bie-

gunek. Niektóre z wywoływanych przez nie efektów

są niepożądane i niekorzystne, jednakże inne moż-

na by wykorzystać w kontrolowaniu wzrostu guza

nowotworowego czy też zapobieganiu odrzucania

przeszczepu.

History

Alkaloids from poppy seeds have been used by

physicians for several thousand years. Their sedati-

ve, antidiarrhoeal and analgesic properties, as well

as their ability to influence the spirit in a pleasant

manner, have been well known and freqently used.

Less well-known, however, has been the topical use

of opioids directly to painful and frequently infla-

med wounds. More than 200 years ago Heberden

applied opioid ointment anally to control extreme

pain from haemorrhoids [1]. He noticed that the

pain was easily controlled without the usual central

effects of opioids and suggested that the drug may

have a peripheral action. This was one of the first

hypotheses that opioids may influence the dynamic

of inflammation and inflammatory cells. At the end

of the nineteenth century there was a lively debate

concerning the extent to which opium addiction

increased the susceptibility of individuals to infec-

tion and other disease [2]. However, these effects

still remain poorly understood. The ability of mor-

phine and other opiate alkaloids to exert direct inhi-

bitory effects on the migration and phagocytic acti-

vity of leukocytes obtained from the peripheral blood

of a number of species was first reported as early

as 1867 [3]. It has taken more than a century, howe-

ver, to understand this observation and it will take

decades to find the right application of these findings.

The observations that exogenous opioids exerci-

se such specific effects on animals and humans were

strongly supported by evidence of the presence of

opioid receptors and natural ligands in immune cells

[4–12]. More intriguing still was the discovery that

animals and humans, like plants, are able to synthe-

tise endogenous morphine [13, 14]. At the begin-

ning of the twenty-first century it can be asserted

that opioids may have many more pharmacological

effects than only the analgetic and antidiarrhoeal.

Some of these effects may be unwanted and delete-

rious. However, some others may be utilised, for

example in controlling cancer growth, graft-versus-

-host disease or immunosuppression.

140

www.pmp.viamedica.pl

Małgorzata Krajnik Wpływ opioidów na układ immunologiczny: znaczenie w praktyce klinicznej

Rola endogennego układu

opioidergicznego w systemie

neuroimmunologicznym:

receptory opioidowe na komórkach

immunologicznych i mechanizm

wewnętrznej analgezji

The role of the endogenous opioidergic

system in the neuroimmune network:

opioid receptors on immune cells and

the concept of intrinsic analgesia

Opioid receptors on immune cells and the opioid-

-mediated modulation of several of their functions

have been reported by many researchers [9, 10].

All 3 known opioid receptor types, m , d and k , have

been discovered on immune cells and implicated in

the immunomodulatory role of opioids (Table 1).

Vascular tissue, both mononuclear and polymor-

phonuclear cells, and neuroblastoma cells in hu-

mans have been found to contain a unique recep-

tor for morphine named m 3 [15–19]. The m 3 receptor

differs from the other opioid receptors in its selec-

tivity and its affinity to certain ligands. It is capable

of binding with high affinity morphine, M6G and

certain opioid alkaloids but not with endogenous

opioid peptides, fentanyl and M3G [18, 19]. In ad-

dition, it is coupled to nitric oxide (NO) release and

may constitute a major site of action for endoge-

nous morphine [20, 13]. The m 3 receptor has been

put forward as an important neuro-immune link,

affecting, for example, the response of the orga-

nism to stress, infection and malignant transfor-

mation [17].

Several investigators have cloned and sequen-

ced the so-called “orphan” receptor, which fails to

bind to the typical opioid agonists but possess ho-

mology with the other opioid receptors [21–23].

Recently the natural ligand for this receptor has

been identified and named nociceptin. Interestingly,

the “orphan” receptor is upregulated following mito-

gen-induced activation of the lymphocytes, but its

role in the immune system has not yet been deter-

mined [23].

Lymphocytes, monocytes, macrophages and leu-

kocytes express the genes of precursor opioid pep-

tides and produce both pro-opio-melanocortin and

proenkephalin-derived substances [24]. Endogenous

opioids may be seen as biological response modi-

fiers that restore the normal immune defences of

the body [25]. It has been suggested that they are

involved in AIDS and other immune-related dise-

ases, as well as modulation of the growth of can-

cer cells and inflammation and stress-mediated im-

mune responses. Chronic stress can induce lym-

phocyte reduction by endogenous opioids, which

causes an increase both in the expression of the

cell death receptor Fas and in the sensitivity of

lymphocytes to apoptosis [26].

In the event of inflammation endogenous opio-

ids released by the activated T-cells act as lympho-

Wielu badaczy zajmowało się tematyką obecno-

ści receptorów opioidowych na komórkach immu-

nologicznych i wpływem opioidów na ich funkcje

[9, 10]. Wszystkie klasy znanych receptorów opio-

idowych m , d oraz k są zarówno obecne na tych

komórkach, jak i zaangażowane w immunomodula-

cję wywołaną przez opioidy (tab. 1). Ponadto śród-

błonek naczyń, komórki jedno- i wielojądrzaste oraz

komórki neuroblastoma u ludzi zawierają unikalne

receptory dla morfiny — tak zwane m 3 [15–19]. Wy-

różniają się one wśród innych selektywnością i po-

winowactwem do pewnych ligand, to znaczy silnie

wiążą morfinę, M6G i pewne alkaloidy opioidowe,

natomiast nie mają żadnego powinowactwa do en-

dogennych peptydów opioidowych, fentanylu czy

też M3G [18, 19]. Ponadto działają poprzez uwal-

nianie tlenku azotu (NO) i prawdopodobnie stano-

wią główny punkt uchwytu dla endogennej morfiny

[20, 13]. Proponuje się je również jako miejsce połą-

czenia układu nerwowego z immunologicznym, mię-

dzy innymi w reakcji organizmu na stres, infekcje

lub transformację nowotworową [17].

W układzie immunologicznym udało się także

wykazać obecność specyficznych receptorów, które

nie wiążą się z typowymi agonistami opioidowymi,

ale przypominają strukturą receptory opioidowe.

Nazwano je receptorami typu „orphan”, czyli siero-

Tabela 1. Selektywność receptorów opioidowych

dla endogennych ligand

Table 1. Selectivity for opioid receptors of classical

endogenous opioids

Typ receptora

Endogenny agonista

Receptor type

Endogenous ligand

m 1

Morfina i enkefaliny

Morphine and enkephalins

m 2

Głównie morfina

Primarily morphine

m 3

Tylko morfina

Exclusively morphine

d 1

Enkefaliny

Enkephalins

d 2

Met-enkefaliny

Met-enkephalin

Dynorfina

Dynorphin

„Orphan” (ORL)

Nocyceptina

„Orphan” (ORL)

Nociceptin

www.pmp.viamedica.pl

141

Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2

cymi [21–23]. Niedawno wykryta nocyceptyna od-

grywa rolę endogennego ligandu. Wykazano wzmo-

żoną aktywność tych receptorów po pobudzeniu lim-

focytów pod wpływem mitogenów i choć wskazuje

to na ich rolą w immunomodulacji, jednak wymaga

dalszych badań [23].

Limfocyty, monocyty, makrofagi czy leukocyty

zawierają geny dla prekursorów peptydów opioido-

wych i syntetyzują zarówno pochodne proopiome-

lanokortyny, jak i proenkefalin [24]. Wydaje się, że

endogenne opioidy uczestniczą w utrzymywaniu

i przywracaniu prawidłowej funkcji obronnej układu

immunologicznego [25]. Coraz większą uwagę zwra-

ca się na ich rolę w AIDS i chorobach immunologicz-

nych oraz w modulacji wzrostu komórek nowotwo-

rowych i reakcji na infekcje czy stres. Na przykład

wykazano niedawno, że w przewlekłym stresie en-

dogenne opioidy powodują zmniejszenie liczby lim-

focytów poprzez zwiększenie zarówno ekspresji re-

ceptora Fas, zaangażowanego w śmierć komórek,

jak i wrażliwości limfocytów na apoptozę [26].

Z kolei w zapaleniu endogenne opioidy uwalnia-

ne przez pobudzone komórki T odgrywają rolę lim-

fokin przyciągających limfocyty do uszkodzonej tkan-

ki, a także mediatorów dla układu immunologiczne-

go i neuroendokrynologicznego [27, 28]. Wpływają

na równowagę między TH1/TH2, proliferację limfo-

cytów T, aktywność cytotoksyczną komórek NK, wią-

zanie z dopełniaczem, a także hamują produkcję

przeciwciał przez limfocyty [29–31]. Co ciekawe,

opioidy w sposób szczególny oddziałują na makro-

fagi będące pierwszą linią obrony przed patogena-

mi, zmieniając ich zdolności fagocytarne, produkcję

nadtlenków czy syntezę IFN- g [11].

Selektywne dla morfiny receptory m 3 są zaanga-

żowane w hamowanie przez morfinę pobudzenia

pod wpływem cytokin i zmniejszanie aktywności che-

motaktycznej granulocytów i monocytów [32, 33].

Z tego powodu endogenna (i egzogenna) morfina

może zrównoważyć stymulujące działanie zarówno

cytokin, jak i innych endogennych opioidów, takich

jak enkefaliny pobudzające receptory d 2 , a przez to

zmniejszyć aktywację immunologiczną przez hamo-

wanie chemotaksji i adhezji komórek zapalnych [18,

34]. W modelu zwierzęcym 30 godzin po wywoła-

niu zapalenia, równolegle ze zmniejszaniem aktyw-

ności komórek zapalnych, obserwowano narastają-

ce stężenie endogennej morfiny [16]. Może to ozna-

czać, że morfina odgrywa rolę w wyciszaniu stanu

pobudzenia, wywołanego przez początkowe uwal-

nianie endogennych opioidów i cytokin, a przez to

w rozejściu się procesu zapalnego.

Endogenne opioidy i ich receptory są zaangażo-

wane w układzie immunologicznym także w mecha-

kines to attract lymphocytes to the damaged tissue

and signal between the immune and neuroendo-

crine systems [27, 28]. They modulate TH1/TH2 ba-

lance, regulate T-lymphocyte proliferation and the

cytotoxic activity of natural killer (NK) cells, sup-

press antibody production by human lymphocytes

and bind to the terminal complex of complement

[29–31]. Interestingly, macrophages, which are the

first line of defence against pathogens, are selecti-

vely affected by opioids, which alter their phagocy-

tosis, superoxide production, IFN- g synthesis and

g -IFN-induced tumoricidal activity [11].

Morphine selective m 3 receptors have been shown

to mediate the inhibition by morphine of cytokine-

-induced activation and the chemotactic activity of

granulocytes and monocytes [32, 33]. Thus endo-

genous (and exogenous) morphine may counte-

ract not only the stimulatory effects of cytokines

but also of other opioid peptide agonists, such as

enkephalins acting on the stimulatory d 2 receptors,

and decrease immune alertness by lowering che-

motaxis and cell adherence [18, 34]. In an animal

study 30 hours after acute cellular response to expe-

rimentally-induced stress, the immunocytes beca-

me inactive concomitantly with a higher level of

endogenous morphine [16]. This finding has sug-

gested a specific role for morphine in calming and

terminating a state of alertness created by the ini-

tial release of endogenous opioids and cytokines.

In addition to different immunological functions,

endogenous opiods and their receptors in the im-

mune system are involved in the intrinsic mechani-

sms of pain inhibition [35]. The concept of intrinsic

analgesia is discussed in this issue of “Polska Medy-

cyna Paliatywna” by Janson and Stein [36].

The effects of exogenous opioids

on the immune system

The mechanism of immunosuppression by

morphine (Table 2)

The exogenous opioids are known to have inhi-

bitory effects on both antibody and cellular immune

responses, natural killer cell activity (NK), cytokine

expression, and phagocytic activity, which may ac-

count for the decreased resistance to infection cau-

sed by heroin administration [31, 37–41]. Exogenous

morphine may alter the immune status by acting

directly on the immune cells through opioid recep-

tors present on their surface [31, 42, 43]. Different

effects, such as a decrease in complement receptor

expression or the inhibition of phagocytosis and re-

spiratory burst in the neutrophils, are mediated by

the m 3 opioid receptor subtype via morphine-stimu-

142

www.pmp.viamedica.pl

Małgorzata Krajnik Wpływ opioidów na układ immunologiczny: znaczenie w praktyce klinicznej

nizm wewnętrznej analgezji [35]. Problem też opisali

Janson i Stein [36] w artykule, który zamieszczono

w tym numerze „Polskiej Medycyny Paliatywnej”.

Tabela 2. Mechanizmy oddziaływania opioidów

na układ immunologiczny

Table 2. Mechanisms of the impact of opioids on the

immune system

Wpływ egzogennych opioidów

na układ immunologiczny

Mechanizmy wpływu

Stosowanie opioidu

na układ immunologiczny

Opioid use

Mechanisms of action on

the immune system

Bezpośrednio poprzez

Mechanizmy immunosupresji pod wpływem

morfiny (tab. 2)

Egzogenne opioidy wpływają hamująco na od-

powiedź humoralną i komórkową, na aktywność

komórek NK, ekspresję cytokin i zdolność fagocy-

tarną, co może odpowiadać za zmniejszoną odpor-

ność na infekcje u narkomanów uzależnionych od

heroiny [31, 37–41]. Jednym z mechanizmów wpły-

wu egzogennej morfiny na układ odpornościowy

jest jej bezpośrednie działanie poprzez receptory

opioidowe znajdujące się na powierzchni komórek

immunologicznych [31, 42, 43]. Zmniejszenie eks-

presji receptora dopełniacza, hamowanie fagocy-

tozy i wiele innych procesów będących skutkami

oddziaływania morfiny odbywa się poprzez akty-

wację receptorów m 3 , co prowadzi do uwalniania

NO [44]. Innym mechanizmem immunosupresji,

szczególnie istotnym po podaniu pierwszych da-

wek morfiny, jest stymulacja układu adrenergicz-

nego poprzez pobudzone receptory opioidowe

w substancji szarej okołowodociągowej mózgu (PAG)

[38, 45]. Zauważono, że krótkotrwałe stosowanie

morfiny prowadzi do zwiększenia liczby recepto-

rów b -adrenergicznych na limfocytach [46]. Proli-

feracja limfocytów oraz częściowo aktywność ko-

mórek NK zależą od wpływu układu współczulne-

go [47–49]. Wykazano, że morfina poprzez akty-

wację a - i b -adrenergiczną zmniejsza aktywność

komórek NK [45, 50]. Endogenne katecholaminy

zmieniają przepływ limfocytów oraz hamują czyn-

ność komórek T. Pobudzenie receptorów opioido-

wych w podwzgórzu i pniu mózgu nasila aktywa-

cję układu współczulnego. Śledziona jest bezpo-

średnio unerwiona przez włókna noradrenergicz-

ne, dlatego też immunomodulacja pod wpływem

morfiny może się opierać na miejscowym uwalnia-

niu katecholamin w śledzionie, co prowadzi do

wzmożonego wyrzutu limfocytów ze śledziony na

obwód. Może to tłumaczyć tak zwaną zmniejszoną

aktywność komórek NK śledzionowych [50, 51].

W modelu zwierzęcym uprzednie podanie antagoni-

stów a 1 - lub b -adrenergicznych zapobiegało wystą-

pieniu — pod wpływem morfiny — hamowania

aktywności komórek NK w śledzionie w sposób za-

leżny od dawki [45].

Kolejnym pośrednim mechanizmem immuno-

supresji pod wpływem opioidów jest pobudzanie

Głównie przewlekłe

receptory opioidowe

Mostly chronic

komórek immunologicznych

Directly through opioid

receptors on immune cells

Poprzez układ adrenergiczny

Głównie krótkotrwałe

Through the adrenergic system

Mostly acute

Poprzez oś podwzgórze-

Głównie przewlekłe

-przysadka-nadnercza

Mostly chronic

Through the hypothalamic-

-pituitary-adrenal (HPA) axis

lated NO release [44]. Morphine, especially in acute

administration, may modulate the regulatory actions

of the CNS on the immunity mostly through the

adrenergic system and m -opioid receptors in the pe-

riaqueductal grey (PAG) matter [38, 45]. Acute mor-

phine administration leads to an increase in the num-

ber of b -adrenergic receptors on the lymphocytes

[46]. Lymphocyte proliferation and, in part, NK acti-

vity appears to be under sympathetic regulation [47–

–49]. Recent evidence implicates the sympathetic ne-

rvous system in the suppression of NK cell activity,

primarily through activation of both a and b adre-

nergic pathways by morphine [45, 50]. Indeed, en-

dogenous catecholamines are associated with alte-

rations in lymphocyte trafficking and suppression of

T cell function. The stimulation of opioid receptors

at discrete hypothalamic and brainstem sites increases

sympathetic outflow. As the spleen is directly inne-

rvated by noradrenergic fibres, morphine immuno-

modulation may occur through local release of ca-

techolamines in the spleen, which may lead to an

increased output of lymphocytes from the spleen.

This may be one of the proposed mechanisms of the

depression of splenic NK activity [50, 51]. Preadmi-

nistration of animals with a 1 or b -adrenergic anta-

gonists was found to block morphine-induced sup-

pression of splenic NK activity in a dose-dependent

fashion [45].

Another indirect pathway for immunosuppres-

sion by morphine is due to the stimulatory effect on

the hypothalamic-hypophyseal-adrenal axis. Morphi-

ne administration has been shown to increase the

plasma levels of CRF, ACTH and glucocorticoids that

are known to be immunosuppressive [52]. Acute

systemic administration of morphine appears to re-

duce immune function in a glucocorticoid-indepen-

www.pmp.viamedica.pl

143

(Z)Krajnik Małgorzata - Wpływ opoidów na układ immunologiczny-znaczenie w praktyce klinicznej.pdf

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: