(Z)Krajnik Małgorzata - Wpływ opoidów na układ immunologiczny-znaczenie w praktyce klinicznej.pdf
(
418 KB
)
Pobierz
06_Krajnik.p65
Artykuł poglądowy
Małgorzata Krajnik
Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy (Chair and Department
of Palliative Care, The Ludwik Rydygier University of Medical Sciences, Bydgoszcz, Poland)
Wpływ opioidów na układ
immunologiczny: znaczenie
w praktyce klinicznej
Opioids and the immune system: implications for clinical practice
Streszczenie
Już ponad 100 lat temu obserwowano niekorzystny wpływ opioidów na układ immmunologiczny. Od tego
czasu zgromadzono wiele dowodów na to, że opioidy oddziałują na różne elementy tego układu, takie jak
makrofagi, granulocyty, komórki NK czy cytokiny. Jednakże większość wniosków oparta jest na badaniach
in vitro
albo na modelach zwierzęcych. Prawdopodobnie istnieją trzy mechanizmy immunosupresji wywoła-
nej opioidami, a mianowicie bezpośrednie działanie na receptory opioidowe na komórkach immunologicz-
nych oraz działanie pośrednie — poprzez wpływ na układ adrenergiczny i uwalnianie steroidów. Nadal nie
wiadomo, jakie znaczenie w praktyce klinicznej mają wszystkie te obserwacje.
W artykule omówiono między innymi różne kontrowersyjne problemy dotyczące wpływu leczenia opioida-
mi na rozwój infekcji, przebieg zakażenia HIV-1 czy oddziaływania na chorobę nowotworową. Nadal istnieje
potrzeba przeprowadzenia badań klinicznych, które pozwoliłyby na wyjaśnienie tych wątpliwości.
Słowa kluczowe:
opioidy, układ immunologiczny, choroba nowotworowa, HIV-1, infekcje
Abstract
The first observations of the adverse effects of opiods on the immune system were made more than
a century ago. Since then there have been many reports that show that opioids have immunomodulating
effects on different parts of the immune system such as macrophages, granulocytes, NK-cells, or different
cytokines. However, most conclusions are based on observations from
in vitro
or animal studies. There are
3 proposed mechanisms of immunosuppression by opioids, including a direct impact on opioid receptors
on immune cells and an indirect effect on the adrenergic system and opioid-induced steroid release.
Nevertheless, it is unclear whether these findings have any clinical relevance.
This article will present the controversies concerning the impact of opioid therapy on different clinical
concerns such as infections, HIV-1 promotion and cancer. There is still an urgent need for studies in clinical
settings with clinical parameters.
Key words:
opioids, immune system, cancer, HIV-1, infections
Wstęp
Introduction
Od dłuższego już czasu znany jest wpływ opio-
idów na układ immunologiczny. Ostatnio problem
ten staje się coraz ważniejszy przede wszystkim
w aspekcie stosowania tych leków u chorych z bólem
The influence of opioids on the immune system
has been known for a long time. The increasing use
of opioids in patients with chronic non-malignant
pain and also in pain treatment in HIV disease have
Adres do korespondencji (Address for correspondence): dr med. Małgorzata Krajnik
Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej AM w Bydgoszczy
e-mail: kizoppal@amb.bydgoszcz.pl
Polska Medycyna Paliatywna 2004, 3, 2, 139–164
Copyright © 2004 Via Medica, ISSN 1644–115X
www.pmp.viamedica.pl
139
Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2
nienowotworowym i pacjentów z AIDS. Lekarze, któ-
rzy przepisują morfinę, ale także i inne opioidy, po-
winni uświadamiać sobie, że leki te mogą znacząco
wpływać na funkcje immunologiczne. Celem arty-
kułu jest analiza obecnego stanu wiedzy na temat
oddziaływania egzogennych opioidów na system neu-
roimmunologiczny oraz określenie problemów, które
w najbliższym czasie powinny zostać wyjaśnione.
delivered new and interesting observations in this
area. Not only morphine but also other opioids ap-
pear to have a profound influence on the immune
system and clinicians should be aware of these ef-
fects when prescribing these drugs. The purpose of
this article is to review current knowledge concer-
ning the influence of exogenous opioids on the neu-
ro/immune network and to define future areas of
interest.
Historia
Już od kilku tysięcy lat lekarze stosują alkaloidy
opium, a ich działanie przeciwbólowe, nasenne, prze-
ciwbiegunkowe czy poprawiające nastrój znane jest
od dawna. Mniej wiadomo na temat miejscowego
działania opioidów, podawanych bezpośrednio na
bolesne owrzodzenia skóry, często ze współistnieją-
cym zapaleniem. Ponad 200 lat temu Heberden sto-
sował opioidową maść na okolicę odbytu w celu
zmniejszenia silnego bólu wywołanego żylakami [1].
Zauważył on, że ból można łatwo złagodzić, nie
wywołując centralnych objawów ubocznych, które
zwykle towarzyszą opioidom, i zasugerował, że leki
te mogą mieć także działanie obwodowe. Była to
zarazem jedna z pierwszych hipotez dotyczących
wpływu opioidów na przebieg zapalenia i na ko-
mórki immunologiczne. Pod koniec XIX wieku roz-
poczęła się dyskusja, czy uzależnienie od opioidów
prowadzi do zwiększonej zachorowalności na cho-
roby infekcyjne i inne [2]. Do dziś wiele z pytań
pozostało bez odpowiedzi. Już w 1867 roku opubli-
kowano doniesienie o hamowaniu przez alkaloidy
opium migracji i aktywności fagocytarnej leukocy-
tów krwi obwodowej [3]. Wyjaśnienie tego zjawiska
zabrało naukowcom ponad 100 lat, a zanim zosta-
nie zdefiniowane znaczenie praktyczne tych obser-
wacji upłyną kolejne lata.
Wykrycie obecności receptorów opioidowych oraz
naturalnych ligand dla tych receptorów w komór-
kach immunologicznych miało zasadnicze znacze-
nie w procesie wyjaśniania bardzo specyficznych
działań egzogennych opioidów u zwierząt i ludzi
[4–12]. Jeszcze bardziej intrygujące było odkrycie,
że nie tylko rośliny, ale także zwierzęta i ludzie syn-
tetyzują endogenną morfinę [13, 14]. U progu XXI
wieku można już powiedzieć, że opioidy charaktery-
zują się o wiele szerszym działaniem farmakologicz-
nym niż tylko łagodzenie bólu lub hamowanie bie-
gunek. Niektóre z wywoływanych przez nie efektów
są niepożądane i niekorzystne, jednakże inne moż-
na by wykorzystać w kontrolowaniu wzrostu guza
nowotworowego czy też zapobieganiu odrzucania
przeszczepu.
History
Alkaloids from poppy seeds have been used by
physicians for several thousand years. Their sedati-
ve, antidiarrhoeal and analgesic properties, as well
as their ability to influence the spirit in a pleasant
manner, have been well known and freqently used.
Less well-known, however, has been the topical use
of opioids directly to painful and frequently infla-
med wounds. More than 200 years ago Heberden
applied opioid ointment anally to control extreme
pain from haemorrhoids [1]. He noticed that the
pain was easily controlled without the usual central
effects of opioids and suggested that the drug may
have a peripheral action. This was one of the first
hypotheses that opioids may influence the dynamic
of inflammation and inflammatory cells. At the end
of the nineteenth century there was a lively debate
concerning the extent to which opium addiction
increased the susceptibility of individuals to infec-
tion and other disease [2]. However, these effects
still remain poorly understood. The ability of mor-
phine and other opiate alkaloids to exert direct inhi-
bitory effects on the migration and phagocytic acti-
vity of leukocytes obtained from the peripheral blood
of a number of species was first reported as early
as 1867 [3]. It has taken more than a century, howe-
ver, to understand this observation and it will take
decades to find the right application of these findings.
The observations that exogenous opioids exerci-
se such specific effects on animals and humans were
strongly supported by evidence of the presence of
opioid receptors and natural ligands in immune cells
[4–12]. More intriguing still was the discovery that
animals and humans, like plants, are able to synthe-
tise endogenous morphine [13, 14]. At the begin-
ning of the twenty-first century it can be asserted
that opioids may have many more pharmacological
effects than only the analgetic and antidiarrhoeal.
Some of these effects may be unwanted and delete-
rious. However, some others may be utilised, for
example in controlling cancer growth, graft-versus-
-host disease or immunosuppression.
140
www.pmp.viamedica.pl
Małgorzata Krajnik
Wpływ opioidów na układ immunologiczny: znaczenie w praktyce klinicznej
Rola endogennego układu
opioidergicznego w systemie
neuroimmunologicznym:
receptory opioidowe na komórkach
immunologicznych i mechanizm
wewnętrznej analgezji
The role of the endogenous opioidergic
system in the neuroimmune network:
opioid receptors on immune cells and
the concept of intrinsic analgesia
Opioid receptors on immune cells and the opioid-
-mediated modulation of several of their functions
have been reported by many researchers [9, 10].
All 3 known opioid receptor types,
m
,
d
and
k
, have
been discovered on immune cells and implicated in
the immunomodulatory role of opioids (Table 1).
Vascular tissue, both mononuclear and polymor-
phonuclear cells, and neuroblastoma cells in hu-
mans have been found to contain a unique recep-
tor for morphine named
m
3
[15–19]. The
m
3
receptor
differs from the other opioid receptors in its selec-
tivity and its affinity to certain ligands. It is capable
of binding with high affinity morphine, M6G and
certain opioid alkaloids but not with endogenous
opioid peptides, fentanyl and M3G [18, 19]. In ad-
dition, it is coupled to nitric oxide (NO) release and
may constitute a major site of action for endoge-
nous morphine [20, 13]. The
m
3
receptor has been
put forward as an important neuro-immune link,
affecting, for example, the response of the orga-
nism to stress, infection and malignant transfor-
mation [17].
Several investigators have cloned and sequen-
ced the so-called “orphan” receptor, which fails to
bind to the typical opioid agonists but possess ho-
mology with the other opioid receptors [21–23].
Recently the natural ligand for this receptor has
been identified and named nociceptin. Interestingly,
the “orphan” receptor is upregulated following mito-
gen-induced activation of the lymphocytes, but its
role in the immune system has not yet been deter-
mined [23].
Lymphocytes, monocytes, macrophages and leu-
kocytes express the genes of precursor opioid pep-
tides and produce both pro-opio-melanocortin and
proenkephalin-derived substances [24]. Endogenous
opioids may be seen as biological response modi-
fiers that restore the normal immune defences of
the body [25]. It has been suggested that they are
involved in AIDS and other immune-related dise-
ases, as well as modulation of the growth of can-
cer cells and inflammation and stress-mediated im-
mune responses. Chronic stress can induce lym-
phocyte reduction by endogenous opioids, which
causes an increase both in the expression of the
cell death receptor Fas and in the sensitivity of
lymphocytes to apoptosis [26].
In the event of inflammation endogenous opio-
ids released by the activated T-cells act as lympho-
Wielu badaczy zajmowało się tematyką obecno-
ści receptorów opioidowych na komórkach immu-
nologicznych i wpływem opioidów na ich funkcje
[9, 10]. Wszystkie klasy znanych receptorów opio-
idowych
m
,
d
oraz
k
są zarówno obecne na tych
komórkach, jak i zaangażowane w immunomodula-
cję wywołaną przez opioidy (tab. 1). Ponadto śród-
błonek naczyń, komórki jedno- i wielojądrzaste oraz
komórki neuroblastoma u ludzi zawierają unikalne
receptory dla morfiny — tak zwane
m
3
[15–19]. Wy-
różniają się one wśród innych selektywnością i po-
winowactwem do pewnych ligand, to znaczy silnie
wiążą morfinę, M6G i pewne alkaloidy opioidowe,
natomiast nie mają żadnego powinowactwa do en-
dogennych peptydów opioidowych, fentanylu czy
też M3G [18, 19]. Ponadto działają poprzez uwal-
nianie tlenku azotu (NO) i prawdopodobnie stano-
wią główny punkt uchwytu dla endogennej morfiny
[20, 13]. Proponuje się je również jako miejsce połą-
czenia układu nerwowego z immunologicznym, mię-
dzy innymi w reakcji organizmu na stres, infekcje
lub transformację nowotworową [17].
W układzie immunologicznym udało się także
wykazać obecność specyficznych receptorów, które
nie wiążą się z typowymi agonistami opioidowymi,
ale przypominają strukturą receptory opioidowe.
Nazwano je receptorami typu „orphan”, czyli siero-
Tabela 1. Selektywność receptorów opioidowych
dla endogennych ligand
Table 1.
Selectivity for opioid receptors of classical
endogenous opioids
Typ receptora
Endogenny agonista
Receptor type
Endogenous ligand
m
1
Morfina i enkefaliny
Morphine and enkephalins
m
2
Głównie morfina
Primarily morphine
m
3
Tylko morfina
Exclusively morphine
d
1
Enkefaliny
Enkephalins
d
2
Met-enkefaliny
Met-enkephalin
k
Dynorfina
Dynorphin
„Orphan” (ORL)
Nocyceptina
„Orphan” (ORL)
Nociceptin
www.pmp.viamedica.pl
141
Polska Medycyna Paliatywna 2004, tom 3, nr 2
cymi [21–23]. Niedawno wykryta nocyceptyna od-
grywa rolę endogennego ligandu. Wykazano wzmo-
żoną aktywność tych receptorów po pobudzeniu lim-
focytów pod wpływem mitogenów i choć wskazuje
to na ich rolą w immunomodulacji, jednak wymaga
dalszych badań [23].
Limfocyty, monocyty, makrofagi czy leukocyty
zawierają geny dla prekursorów peptydów opioido-
wych i syntetyzują zarówno pochodne proopiome-
lanokortyny, jak i proenkefalin [24]. Wydaje się, że
endogenne opioidy uczestniczą w utrzymywaniu
i przywracaniu prawidłowej funkcji obronnej układu
immunologicznego [25]. Coraz większą uwagę zwra-
ca się na ich rolę w AIDS i chorobach immunologicz-
nych oraz w modulacji wzrostu komórek nowotwo-
rowych i reakcji na infekcje czy stres. Na przykład
wykazano niedawno, że w przewlekłym stresie en-
dogenne opioidy powodują zmniejszenie liczby lim-
focytów poprzez zwiększenie zarówno ekspresji re-
ceptora Fas, zaangażowanego w śmierć komórek,
jak i wrażliwości limfocytów na apoptozę [26].
Z kolei w zapaleniu endogenne opioidy uwalnia-
ne przez pobudzone komórki T odgrywają rolę lim-
fokin przyciągających limfocyty do uszkodzonej tkan-
ki, a także mediatorów dla układu immunologiczne-
go i neuroendokrynologicznego [27, 28]. Wpływają
na równowagę między TH1/TH2, proliferację limfo-
cytów T, aktywność cytotoksyczną komórek NK, wią-
zanie z dopełniaczem, a także hamują produkcję
przeciwciał przez limfocyty [29–31]. Co ciekawe,
opioidy w sposób szczególny oddziałują na makro-
fagi będące pierwszą linią obrony przed patogena-
mi, zmieniając ich zdolności fagocytarne, produkcję
nadtlenków czy syntezę IFN-
g
[11].
Selektywne dla morfiny receptory
m
3
są zaanga-
żowane w hamowanie przez morfinę pobudzenia
pod wpływem cytokin i zmniejszanie aktywności che-
motaktycznej granulocytów i monocytów [32, 33].
Z tego powodu endogenna (i egzogenna) morfina
może zrównoważyć stymulujące działanie zarówno
cytokin, jak i innych endogennych opioidów, takich
jak enkefaliny pobudzające receptory
d
2
, a przez to
zmniejszyć aktywację immunologiczną przez hamo-
wanie chemotaksji i adhezji komórek zapalnych [18,
34]. W modelu zwierzęcym 30 godzin po wywoła-
niu zapalenia, równolegle ze zmniejszaniem aktyw-
ności komórek zapalnych, obserwowano narastają-
ce stężenie endogennej morfiny [16]. Może to ozna-
czać, że morfina odgrywa rolę w wyciszaniu stanu
pobudzenia, wywołanego przez początkowe uwal-
nianie endogennych opioidów i cytokin, a przez to
w rozejściu się procesu zapalnego.
Endogenne opioidy i ich receptory są zaangażo-
wane w układzie immunologicznym także w mecha-
kines to attract lymphocytes to the damaged tissue
and signal between the immune and neuroendo-
crine systems [27, 28]. They modulate TH1/TH2 ba-
lance, regulate T-lymphocyte proliferation and the
cytotoxic activity of natural killer (NK) cells, sup-
press antibody production by human lymphocytes
and bind to the terminal complex of complement
[29–31]. Interestingly, macrophages, which are the
first line of defence against pathogens, are selecti-
vely affected by opioids, which alter their phagocy-
tosis, superoxide production, IFN-
g
synthesis and
g
-IFN-induced tumoricidal activity [11].
Morphine selective
m
3
receptors have been shown
to mediate the inhibition by morphine of cytokine-
-induced activation and the chemotactic activity of
granulocytes and monocytes [32, 33]. Thus endo-
genous (and exogenous) morphine may counte-
ract not only the stimulatory effects of cytokines
but also of other opioid peptide agonists, such as
enkephalins acting on the stimulatory
d
2
receptors,
and decrease immune alertness by lowering che-
motaxis and cell adherence [18, 34]. In an animal
study 30 hours after acute cellular response to expe-
rimentally-induced stress, the immunocytes beca-
me inactive concomitantly with a higher level of
endogenous morphine [16]. This finding has sug-
gested a specific role for morphine in calming and
terminating a state of alertness created by the ini-
tial release of endogenous opioids and cytokines.
In addition to different immunological functions,
endogenous opiods and their receptors in the im-
mune system are involved in the intrinsic mechani-
sms of pain inhibition [35]. The concept of intrinsic
analgesia is discussed in this issue of “Polska Medy-
cyna Paliatywna”
by Janson and Stein [36].
The effects of exogenous opioids
on the immune system
The mechanism of immunosuppression by
morphine (Table 2)
The exogenous opioids are known to have inhi-
bitory effects on both antibody and cellular immune
responses, natural killer cell activity (NK), cytokine
expression, and phagocytic activity, which may ac-
count for the decreased resistance to infection cau-
sed by heroin administration [31, 37–41]. Exogenous
morphine may alter the immune status by acting
directly on the immune cells through opioid recep-
tors present on their surface [31, 42, 43]. Different
effects, such as a decrease in complement receptor
expression or the inhibition of phagocytosis and re-
spiratory burst in the neutrophils, are mediated by
the
m
3
opioid receptor subtype via morphine-stimu-
142
www.pmp.viamedica.pl
Małgorzata Krajnik
Wpływ opioidów na układ immunologiczny: znaczenie w praktyce klinicznej
nizm wewnętrznej analgezji [35]. Problem też opisali
Janson i Stein [36] w artykule, który zamieszczono
w tym numerze „Polskiej Medycyny Paliatywnej”.
Tabela 2. Mechanizmy oddziaływania opioidów
na układ immunologiczny
Table 2.
Mechanisms of the impact of opioids on the
immune system
Wpływ egzogennych opioidów
na układ immunologiczny
Mechanizmy wpływu
Stosowanie opioidu
na układ immunologiczny
Opioid use
Mechanisms of action on
the immune system
Bezpośrednio poprzez
Mechanizmy immunosupresji pod wpływem
morfiny (tab. 2)
Egzogenne opioidy wpływają hamująco na od-
powiedź humoralną i komórkową, na aktywność
komórek NK, ekspresję cytokin i zdolność fagocy-
tarną, co może odpowiadać za zmniejszoną odpor-
ność na infekcje u narkomanów uzależnionych od
heroiny [31, 37–41]. Jednym z mechanizmów wpły-
wu egzogennej morfiny na układ odpornościowy
jest jej bezpośrednie działanie poprzez receptory
opioidowe znajdujące się na powierzchni komórek
immunologicznych [31, 42, 43]. Zmniejszenie eks-
presji receptora dopełniacza, hamowanie fagocy-
tozy i wiele innych procesów będących skutkami
oddziaływania morfiny odbywa się poprzez akty-
wację receptorów
m
3
, co prowadzi do uwalniania
NO [44]. Innym mechanizmem immunosupresji,
szczególnie istotnym po podaniu pierwszych da-
wek morfiny, jest stymulacja układu adrenergicz-
nego poprzez pobudzone receptory opioidowe
w substancji szarej okołowodociągowej mózgu (PAG)
[38, 45]. Zauważono, że krótkotrwałe stosowanie
morfiny prowadzi do zwiększenia liczby recepto-
rów
b
-adrenergicznych na limfocytach [46]. Proli-
feracja limfocytów oraz częściowo aktywność ko-
mórek NK zależą od wpływu układu współczulne-
go [47–49]. Wykazano, że morfina poprzez akty-
wację
a
- i
b
-adrenergiczną zmniejsza aktywność
komórek NK [45, 50]. Endogenne katecholaminy
zmieniają przepływ limfocytów oraz hamują czyn-
ność komórek T. Pobudzenie receptorów opioido-
wych w podwzgórzu i pniu mózgu nasila aktywa-
cję układu współczulnego. Śledziona jest bezpo-
średnio unerwiona przez włókna noradrenergicz-
ne, dlatego też immunomodulacja pod wpływem
morfiny może się opierać na miejscowym uwalnia-
niu katecholamin w śledzionie, co prowadzi do
wzmożonego wyrzutu limfocytów ze śledziony na
obwód. Może to tłumaczyć tak zwaną zmniejszoną
aktywność komórek NK śledzionowych [50, 51].
W modelu zwierzęcym uprzednie podanie antagoni-
stów
a
1
- lub
b
-adrenergicznych zapobiegało wystą-
pieniu — pod wpływem morfiny — hamowania
aktywności komórek NK w śledzionie w sposób za-
leżny od dawki [45].
Kolejnym pośrednim mechanizmem immuno-
supresji pod wpływem opioidów jest pobudzanie
Głównie przewlekłe
receptory opioidowe
Mostly chronic
komórek immunologicznych
Directly through opioid
receptors on immune cells
Poprzez układ adrenergiczny
Głównie krótkotrwałe
Through the adrenergic system
Mostly acute
Poprzez oś podwzgórze-
Głównie przewlekłe
-przysadka-nadnercza
Mostly chronic
Through the hypothalamic-
-pituitary-adrenal (HPA) axis
lated NO release [44]. Morphine, especially in acute
administration, may modulate the regulatory actions
of the CNS on the immunity mostly through the
adrenergic system and
m
-opioid receptors in the pe-
riaqueductal grey (PAG) matter [38, 45]. Acute mor-
phine administration leads to an increase in the num-
ber of
b
-adrenergic receptors on the lymphocytes
[46]. Lymphocyte proliferation and, in part, NK acti-
vity appears to be under sympathetic regulation [47–
–49]. Recent evidence implicates the sympathetic ne-
rvous system in the suppression of NK cell activity,
primarily through activation of both
a
and
b
adre-
nergic pathways by morphine [45, 50]. Indeed, en-
dogenous catecholamines are associated with alte-
rations in lymphocyte trafficking and suppression of
T cell function. The stimulation of opioid receptors
at discrete hypothalamic and brainstem sites increases
sympathetic outflow. As the spleen is directly inne-
rvated by noradrenergic fibres, morphine immuno-
modulation may occur through local release of ca-
techolamines in the spleen, which may lead to an
increased output of lymphocytes from the spleen.
This may be one of the proposed mechanisms of the
depression of splenic NK activity [50, 51]. Preadmi-
nistration of animals with
a
1
or
b
-adrenergic anta-
gonists was found to block morphine-induced sup-
pression of splenic NK activity in a dose-dependent
fashion [45].
Another indirect pathway for immunosuppres-
sion by morphine is due to the stimulatory effect on
the hypothalamic-hypophyseal-adrenal axis. Morphi-
ne administration has been shown to increase the
plasma levels of CRF, ACTH and glucocorticoids that
are known to be immunosuppressive [52]. Acute
systemic administration of morphine appears to re-
duce immune function in a glucocorticoid-indepen-
www.pmp.viamedica.pl
143
Plik z chomika:
pgwizdal
Inne pliki z tego folderu:
(20)[12]Kazimierz Imieliński - Zaburzenia Psychoseksualne.pdf
(9447 KB)
(K)Bidzan Leszek - Depresyjne zaburzenia nastroju u osób w wieku podeszłym.pdf
(210 KB)
(K)Bonner Barbara - Dzieci przejawiające problemy z zachowaniami seksualnymi.pdf
(985 KB)
(K)Cuellar K. Amy; Johnson L. Sheri; Winters Ray - Odrębności między depresją w chorobie dwubiegunowej i jednobiegunowej.pdf
(302 KB)
(K)HYL~1.PDF
(136 KB)
Inne foldery tego chomika:
Filmy
Instrukcje
Kopie zapasowe
Książki (Filozofia)
Książki (Fizyka)
Zgłoś jeśli
naruszono regulamin