Chemioterapeutyki przeciwdrobnoustrojowe.doc

77

CHEMIOTERAPEUTYKI PRZECIWDROBNOUSTROJOWE

Wyróżnić tu możemy trzy grupy:

·         Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne

·         Chemioterapeutyki przeciwwirusowe

·         Chemioterapeutyki przeciwgrzybicze

Wszystkie leki przeciwdrobnoustrojowe (przeciwbakteryjne, przeciwgrzybiczne i przeciwwirusowe) mają jedną wspólną cechę: zastosowane w małym stężeniu powodują zahamowanie wzrostu (w odniesieniu do bakterii – jest to działanie bakteriostatyczne) lub śmierć komórki drobnoustroju (w odniesieniu do bakterii jest to działanie bakteriobójcze), lub też zahamowanie replikacji genomu wirusa w zakażonej komórce w przypadku leków przeciwwirusowych.

Leki przeciwbakteryjne należą do trzech odrębnych grup o różnym pochodzeniu:

a) syntetyczne leki nazywane są tradycyjnie chemioterapeutykami - otrzymane na zasadzie całkowitej syntezy chemicznej, nie posiadające swojego odpowiednika w przyrodzie

b) drugą grupę, głównie leków przeciwbakteryjnych, stanowią antybiotyki. Antybiotyki są to produkty metabolizmu drobnoustrojów – czyli substancje pochodzenia naturalnego – działające w małych stężeniach bakteriostatycznie lub bakteriobójczo na drobnoustroje. Atybiotyki są wytwarzane przez bakterie, promieniowce, grzyby niedoskonałe, rzadziej przez podstawczaki i porosty. Największe znaczenie praktyczne mają promieniowce, zwłaszcza z rodzaju Streptomyces oraz grzyby niedoskonałe z rodzajów Penicillium, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium i in., które dostarczają najczęściej stosowanych antybiotyków.

c) trzecią, niewątpliwie najliczniejszą i ważną grupę stanowią antybiotyki półsyntetyczne, czyli są to pochodne antybiotyków naturalnych – zmodyfikowane chemicznie antybiotyki naturalne

Określenia chemioterapia zakażeń i chemioterapeutyk były dawniej używane tylko do stosowania leków syntetycznych, lecz obecnie pojęcia te uległy rozszerzeniu - nazwa chemioterapeutyk obejmuje obecnie wszystkie leki, które znajdują zastosowanie w leczeniu zakażeń bakteryjnych łącznie z antybiotykami naturalnymi, półsyntetycznymi i syntetycznymi. Określenie więc leczenia antybiotykiem mianem chemioterapii przeciwbakteryjnej jest prawidłowe, tym niemniej używa się stale pojęcia antybiotykoterapii co oczywiście również jest prawidłowe. Wynika z tego, że:

„każdy antybiotyk jest chemioterapeutykiem przeciwbakteryjnym ale nie każdy chemioterapeutyk przeciwbakteryjny jest antybiotykiem”

Dlatego nie wydaje się by było poprawnym używaniem terminu antybiotyk i antybiotykoterapia w stosunku do leków przeciwbakteryjnych stricte syntetycznych (tj. które nie są pochodnymi antybiotyków naturalnych i nie mają swojego odpowiednika w przyrodzie) – choć w krajach anglojęzycznych można spotkać się z taką terminologią.

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne (w szerokim znaczeniu słowa) dzielimy na:

·         Antybiotyki

·         Sulfonamidy

·         Chinolony

·         Nitrofurany

·         Nitroimidazole

(Dygresje: termin chemioterapia jest również używany w stosunku do terapii lekami cytostatycznymi chorób nowotworowych → chemioterapia nowotworów; chemioterapia przeciwnowotworowa. Nie mylić chemioterapii z hemoterapią !!! Hemoterapia jest to leczenie bodźcowe iniekcjami domięśniowymi krwi cudzej (heterohemoterapia) lub krwi własnej pacjenta (autohemoterapia))

Mechanizmy działania chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych

Oporność

Podstawowym problemem ograniczającym skuteczność antybiotyków i innych chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych jest oporność na nie, czyli brak wrażliwości drobnoustrojów na bakteriobójcze czy bakteriostatyczne działanie tych leków. Wyróżnia się:

1. Oporność naturalną określaną jako niewrażliwość – wynika ona z braku komórkowego punktu uchwytu działania dla określonego antybiotyku lub zdolności bakterii do niszczenia danego antybiotyku

2. Oporność nabyta – jest zakodowana w chromosomach lub pozachromosomalnych cząstkach DNA zwanych plazmidami (oporność plazmidowa). Oporność zakodowana w chromosomach jest przekazywana kolejnym pokoleniom bakterii (potomnych) ale nie może być przenoszona na inny szczep czy inny gatunek bakterii. Oporność plazmidowa jest szczególnie istotna, ponieważ może być przenoszona na inne, nawet nie spokrewnione gatunki drobnoustrojów. Przekazywanie plazmidów z jednej komórki bakteryjnej do drugiej może odbywać się w procesie koniugacji lub transdukcji.

Nabyta oporność, chromosomalna lub plazmidowa może rozwijać  się w wyniku następujących mechanizmów:

1.      Synteza przez bakterię enzymów degradujących lek, np. oporny na penicylinę gronkowiec złocisty wytwarza enzym – penicylinazę, rozkładający penicylinę

2.      Modyfikacja struktury receptorów dla antybiotyków w komórce bakteryjnej, powodująca zmniejszenie lub całkowitą utratę powinowactwa leku do receptora

3.      Zmniejszenie przepuszczalności zewnętrznych struktur komórki bakteryjnej dla leku, które jest określane jako oporność transportowa i dotyczy głównie bakterii Gram-ujemnych

4.      „czynne” wypompowywanie chemioterapeutyku z komórki bakteryjnej

Chemioterapeutyki przeciwbakteryjne mogą działać:

·         bakteriobójczo – powodują śmierć drobnoustrojów

·        bakteriostatycznie – działanie to polega na hamowaniu zdolności podziału komórki bakteryjnej bez upośledzenia innych jej czynności. Nie rozmnażający się drobnoustrój zostaje zniszczony przez układ immunologiczny organizmu – fagocyty, przeciwciała. A zatem przy stosowaniu antybiotyków bakteriostatycznych należy w zasadzie utrzymać stężenie bakteriostatyczne danego antybiotyku tak długo, dopóki drobnoustroje nie zostaną zniszczone przez siły obronne

Pod względem typu działania na drobnoustroje antybiotyki dzielimy na dwie grupy:

1. Antybiotyki bakteriobójcze / bactericida:

·         antybiotyki β-laktamowe

·         antybiotyki aminoglikozydowe

·         antybiotyki polipeptydowe

·         antybiotyki glikopeptydowe

·         lipopeptydy

2. Antybiotyki bakteriostatyczne / bacteriostatica:

·         makrolidy

·         tetracykliny

·         linkozamidy

·         chloramfenikol

·         kwas fusydowy

Działanie każdego chemioterapeutyku przeciwbakteryjnego charakteryzuje się tzw. spektrum, czyli zakresem działania przeciwko określonym drobnoustrojom w stężeniu stosunkowo nieszkodliwym dla komórek organizmu pacjenta. Ze względu na spektrum działania przeciwbakteryjnego dzielimy antybiotyki na:

1. Antybiotyki o wąskim zakresie (spektrum) działania (wąskowachlarzowate), których działanie przeciwbakteryjne ogranicza się zwykle do bakterii Gram-dodatnich lub Gram-ujemnych:

a) działające głównie na drobnoustroje Gram-dodatnie:

·         penicyliny naturalne

·         penicyliny izoksazolilowe

·         makrolidy

·         nowobiocyna,

·         linkozamidy (działają też na Gram-ujemne beztlenowce)

·         antybiotyki glikopeptydowe

·         ryfampicyna

·         kwas fusydowy

b) działające głównie na bakterie  Gram-ujemne:

·         antybiotyki aminoglikozydowe (niektóre działają dodatkowo na gronkowce),

·         polimyksyny

·         amidynopenicyliny

·         monobaktamy

2. Antybiotyki o szerokim zakresie działania – działają na dużą liczbę różnych rodzajów drobnoustrojów – zwykle na większość bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych:

·         aminopenicyliny, karboksypenicyliny, ureidopenicyliny

·         tetracykliny

·         cefalosporyny

·         karbapenemy

·         chloramfenikol i tiamfenikol

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki zaliczane są (poza pewnymi wyjątkami) do leków bezpiecznych tym niemniej mogą wywoływać działania niepożądane. Działania te można podzielić na cztery grupy:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne

·         działanie hepatotoksyczne (uszkadzające wątrobę) – tetracykliny, makrolidy, linkozamidy

·         działanie nefrotoksyczne (uszkadzające nerki) – antybiotyki aminoglikozydowe, polimyksyny, wankomycyna, niektóre cefalosporyny zwłaszcza I generacji

·         działanie ototoksyczne (uszkadzające ucho wewnętrzne, co prowadzi nieraz do głuchoty lub upośledzenia słuchu) – antybiotyki aminoglikozydowe, polimyksyny

·         działanie hematotoksyczne (uszkadzająco na szpik kostny) – chloramfenikol, nowobiocyna

·         działanie chondrotoksyczne (uszkadzająco na chrząstkę) tetracykliny i chinolony (chinoliny nie są antybiotykami tylko chemioterapeutykami syntetycznymi); tetracykliny ponadto uszkadzają zawiązki zębów płodu i małych dzieci

·         działanie neurotoksyczne (uszkadzająco na układ nerwowy) – polimyksyny, penicyliny naturalne

·         teratogennie i embriotoksycznie – chloramfenikol, florfenikol, antybiotyki aminoglikozydowe, tetracykliny

2. Reakcje uczuleniowe – antybiotyki często wywołują reakcje uczuleniowe, które mogą mieć charakter:

·        miejscowego odczynu – wysypka (tetracykliny), obrzęki; fotosensybilizacja – uczulenie na światło (tetracykliny, chinoliny)

·        uogólnionego odczynu anafilaktycznego tj. wstrząsu anafilaktycznego, zwłaszcza po penicylinie. Duże dawki penicylin czy chloramfenikolu mogą wywołać odczyn Herzheimera-Łukasiewicza (zapaść, częstoskurcz, gorączka), jako następstwo wyzwolenia endotoksyn ze zniszczonych drobnoustrojów.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa – antybiotyki, zwłaszcza o szerokim zakresie działania, w mniejszym lub większym stopniu ha...