Antybiotyki
Hemioterapia - Wszystkie leki przeciwdrobnoustrojowe działające przeciwbakteryjnie, przeciwgrzybicznie i przeciwwirusowo charakteryzują się zdolnością hamowania wzrostu lub powodowania śmierci drobnoustroju po zastosowaniu w stężenia, które nie powinno być toksyczne dla komórek gospodarza.
Leki takie dzielimy na trzy kategorie:
1. leki syntetyczne zwane tradycyjnie chemioterapeutykami
2. antybiotyki naturalne czyli związki wytwarzane przez drobnoustroje aktywne w małych ilościach przeciwko innym drobnoustrojom (pleśń = penicylina)
3. antybiotyki półsyntetyczne czyli otrzymywane z antybiotyków naturalnych w wyniku ich modyfikacji chemicznej.
Stosowanie leków przeciwko drobnoustrojowych niezależnie od grupy do której należą w leczeniu zakażeń drobnoustrojami nazywamy hemioterapią.
Efekt działania leku uzyskany w warunkach laboratoryjnych, czyli in – vitro określa się mianem aktywności.
Działanie leku in-vitro czyli prowadzące do opanowania zakażenia określa się mianem skuteczności leczenia.
Antybiotyki - to substancje wytwarzane przez bakterie, promieniowce, grzyby niedoskonałe mające zdolność hamowania rozwoju bakterii grzybów, pierwotniaków oraz czasami dużych wirusów.
Cechą wspólną antybiotyków jest zdolność hamowania inaczej inhibicji układów enzymatycznych oraz procesów metabolicznych warunkujących podstawowe procesy drobnoustrojów. Największe znaczenie dla medycyny mają antybiotyki wytwarzane przez promieniowce zwłaszcza z rodzaju streptomycez oraz grzyby niedoskonałe Penicillium Aspergillus Cephalosporium.
Podział antybiotyków ze względu na mechanizm działania:
1. hamujące biosyntezę ściany komórkowej bakterii i należą tu: np. antybiotyki β-laktanowe – laktanus
antybiotyki β-laktanowe – glikopeptydowe
2. hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych bakterii np.: Aminoglikozydy, Tetracykliny, Makrolity, Chloramfenik, Linkomecyny .
3. powodujące zaburzenia funkcji i biosyntezy błony komórkowej bakteriinp.: polimeksyny, antybiotyki polienowi.
Typ działania antybiotyków zależy od:
- mechanizmu działania
- rodzaju antybiotyku
- stężenia
-temperatury
- środowiska
Wyróżniamy 2 typy działania antybiotyków:
1. bakteriobójcze
np.: β-laktanowe
aminoglikozydowe
polipeptydowe
glikopeptydowe
2. bakteriostatyczne
np.: makrolidy
tetracykliny
chloranfenikocykloseryna
nowobicyna
wiamycyna
ANTYBIOTYKI β- LAKTANOWE
Wspólnym elementem tych antybiotyków jest pierścien β-laktanowy -CO-NH, który powstał w wyniku cyklizacji β-aminokwasów.
Do tej grupy antybiotyków zaliczamy:
1. penicyliny
2. cefalosporyny
3. karbopenamy
4. monobaktamy
Poza zbliżoną budową antybiotyki te charakteryzują się niską toksycznością oraz identycznym mechanizmem działania, różnice pojawiają się w zakresie działania przeciwbakteryjnego oraz dostępności biologicznej i właściwościach farmakokinetycznych.
Dokładny mechanizm działania można przedstawić w 3 etapach:
1. przyłączenie antybiotyku do swoistego białka wiążącego penicylinę (PBP)
2. zablokowanie enzymu niezbędnego do budowy ściany bakteryjnej (transpeptydazy) i zahamowanie biosyntezy peptydoglikany
3. aktywacja enzymów autolitycznych i niszczenie bakterii
Dobudowując do pierścienia β- laktanowego inne układy otrzymuje się dwu pierścieniowe struktury występujące zarówno w naturalnych jak i syntetycznych antybiotykach tej grupy
np.
1. PENAMY , w których pierścień β-laktanowy połączony z 5-członowym układem tiazolidyny. Wystepuje w penicylinach naturalnych i syntetycznych. Syntetycznie otrzymywane są też penamy różniące się obecnością wiązania podwójnego.
2. KARBAPENAMY - siarka w układzie penami została zastąpiona grupą metylenową. Karbopenamy zawierają dodatkowo wiązanie podwójne. Układy takie występują zarówno w antybiotykach naturalnych np. tienamycyna jak i syntetycznych np. imipenam.
3. OKSAPENAMY (KLAWANY) - Siarka w układzie tiosolidyny została zamieniona na tlen co pozwoliło stworzyć układ oksazolidyny
4. CEFEMY, w których pierścień β-laktanowy połączony jest z 6-członowym układem dihydro -1,3 = tiazydy – układ taki występuje w cefalosporynach naturalnych i półsyntetycznych
5. OKSACEFENY, w których pierścień β-laktanowy połączony jest z układem 1,3 – oksazyny
Budowa bakterii Gram + i Gram –
Gram - Gram +
błona zewnętrzna murenia
błona komórkowa
wnętrze komórki
Mechanizm działania antybiotyków β-laktanowych różni się w zależności od rodzaju bakteri
Bakterie GRAM + i GRAM – różnią się między sobą niektórymi cechami morfologicznymi i biochemicznymi błon komórkowych. Są nimi usieciowane łańcuchy peptydo – glikonowe mureiny oraz białka wiążące PBP. Cytoplazma komórek bakterii jest otoczona błoną cytoplazmatyczną zbudowaną z białek i fosfolipidów. Na zewnątrz tej błony znajduje się białko wiążące penicyliny PBP, mogą wiązać inne antybiotyki.
W błonie bakterii Gram – znajduje się około 2 tys. cząsteczek PBP a w błonie bakteri Gram + 10-20tys. Białka PBP należą do 7 różnych typów. Są one miejscem docelowym działania antybiotyków. Osiągnięcie tego celu zależy od powinowactwa β-laktanów do białek PBP oraz do ich zdolności penetracji przez warstwy śluzu i mureiny u bakteri G+, a u bakteri G- od zdolności penetracji otoczki błony zewnętrznej, warstwy mureinowej i przestrzeni periiplazmatycznej.
Kolejnym elementem morfologicznej budowy ściany komórkowej bakterii jest mureina – składajaca się z łańcuchów peptydoglikanowych połączonych wiązaniami poprzecznymi.
Mureina występuje zarówno w osłonach bakteri G+ jak i G-, które różnią się grubością tej warstwy. Jej grubość uzależniona jest od grubości, ilości długości łańcuchów peptydoglikonowych.
Łańcuchy ułożone są warstwowo i w bakteriach G+ grubośc warstwy wynosi od 10 do 25mm i stanowi od 50 do 90% ściany komórkowej, natomiast u bakterii G- wynosi 2mm i stanowi 10-20%ściany komórkowej oznacza to że osłonę zewn. Bakterii G+ stanowi wielowarstwowa od 50 -100 warstw siatka mureinowa pokryta kwasami teichowymi. Są to polimery aminowe powstałe w wyniku estrowych połączeń glicerolu poprzez mostki fosfodiestrowe.
U bakteri G+ transport βlaktanów odbywa się na zasadzie dyfuzji a ograniczyć ją może elektroujemna warstwa śluzu która jest najbardziej zewnętrznym czynnikiem osłaniającym bakterie G+.
W bakteriach G- nad warstwą mureinową znajduje się przestrzeń perii plazmatycznej której nie ma u bakterii G+. przestrzen ta uczestniczy w pobieraniu różnych składników z przestrzeni poza komórkowej oraz w wydalaniu metabolitów może to być siedliskiem β-laktanu czyli enzymów rozkladających pierścień β-laktanowych antybiotyków.
Przestrzeń periplazmatyczna osłonięta jest bloną zewn. Zawierającą lipidy i białka, najbardziej zewn. Osłoną otaczającą bakterie G- jest otoczka przylegajaca do powierzchni bakterii.
Prostopadle do błony zewn. i otoczki umieszczone są kanały czyli pory o średnicy ok. 1,2mm stanowiące sita ułatwiające transport przez błonie zewn. do przestrzeni periplazmatycznej.
Lipidowy charakter ściany komórkowej w przestrzeni periplasmatycznej utrudnia przenikanie β- laktanów przez ścianę bakterii G- jedynie silnie hydrofobowe (nie lubią wody lubią tłuszcze) antybiotyki mogą pokonać tę barierę dla antybiotyków o małej hydrofobowości lub silnie hydrofilowych drogą penetracji stanowią kanały porowe o tej drodze decyduje wielkość, kształt i ładunek powierzchniowy antybiotyków.
Działanie antybiotyków jest możliwe wyłącznie wówczas gdy antybiotyk znajduje się w bezpośredniej styczności z białkiem PBP wówczas w wyniku interakcji antybiotyk PBP, następuje zahamowanie biosyntezy ściany komórkowej. Efekt terapeutyczny ma miejsce tylko wtedy kiedy przebiega w okresie podziału i rozwoju bakterii. Efekt terapeutyczny jest możliwy ponieważ antybiotyki β-laktanowe maja podobna budowę do naturalnych bakteryjnych substratów dla transpeptydazy.
Antybiotyki β-laktanowe hamują proces namnażania się bakterii łącząc się z transpeptydazą jako struktury fałszywe. W procesie typ otwiera się pierścień β-laktanowy który z enzymem tworzy trwalsze związki kowalencyjne
CHARAKTERYSTYKA ANTYBIOTYKÓW
Β- LAKTANOWE
• Penicyliny
Penicyliny naturalne są otrzymywane z pleśni pennicillum i należą do grupy o wąskim zakresie działania
Należą do nich:
- benzyliopenicylina – penicylina krystaliczna
- penicylina prokainowa
- debecylina
- v-cylina
- polbicyllinum
Stosuje się je przede wszystkim w leczeniu zakażeń bakteriami G+ jak paciorkowce, gronkowce, laseczki beztlenowe oraz niektórymi G- gonokoki, meningokoki oraz krętkami i promieniowcami.
Wskazania
zapalenie płuc, oskrzeli, opon mózgowo – rdzeniowych, angina, kiła, rzeżączka choroby reumatyczne zapalenie ucha i jamy ustnej
Benzylopenicylinę, penicylinę prokainowąoraz benzainową podaje się zwykle parenteralnie (wstrzykiwanie) ponieważ po podaniu doustnym ulegają rozkładowi pod wpływem kwasu solnego w żołądku .
Natomiast V-cylina (fenoksymetylopena)podaje się doustnie ponieważ łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego i jest odporna na działanie kwasu solnego.
Penicyliny SA antybiotykami o wąskim spektrum działania najbardziej narażonymi na rozkład pod wpływem czynników zewn.
Produktem rozkładu penicylin w większym stopniu niż same penicyliny wykazują działanie alergogenne. Aby poprawić działanie penicylin wprowadzono zmiany w ich budowie które miały na celu:
1. poszerzenie spektrum dzialania na drobnoustroje oporne na penicyliny oraz bakterie G-
2. zwiększenie trwałości
3. poprawę parametrów farmakokinetycznych
4. zmniejszenie toksyczności
Ad1
Poszerzenie spektrum działania uzyskano poprzez otrzymanie:
- nowych penicylin najczęściej półsyntetycznych
- cefalosporyn
-pochodnych karbepenelum
- monobaktanów
Ad 2
Zwiększenie trwałości uzyskano poprzez zmianę budowy chemicznej oraz zastosowanie inhibitorów β-laktanaz. Zwiększono odporność na działanie kwasów, uzyskano m in. przez wprowadzenie podstawnika elektronoakceptorowego oraz podstawników dużych przestrzeni. Duże podstawniki działają na zasadzie zowady przestrzennej zabezpieczającej pierścień β-laktanowy przed ujemnym działaniem kwasów i β-laktanaz. Podstawnik elektronoakceptorowy powoduje zmniejszenie gęstości elektronów (ściąga elektrony) na atomie tlenu grupy amidowej a tym samym utrudnia wewnątrzcząsteczkowy atak nukleofilowy atomu tlenu na atom węgla wiązania β-laktanowego.
Ad 3.
Poprawa parametrów to np. przedłużenie czasu działania i zwiększenie dostępności. Większość antybiotyków β-laktanowych ma krótki czas połowicznej eliminacji (t ½) od 1 – 2 h. wydłużenie czasu działania można uzyskać stosując jednocześnie inhibitory wydzielania kanalikowego lub zmieniając budowę chemiczną – otrzymywanie cefalosporen. Poprawę wchłaniania uzyskano w wyniku estryfikacji. Estry dobrze wchłaniają się z przewodu pokarmowego a pod wpływem esteraz rozkładają się do aktywnych kwasów.
Przykłady penicylin naturalnych:
- benzylopenicylina (penicylina G)
- fenoxymetylopenicylina (V- penicylina)
- benzylopenicylina prokainowa
- benzylopenicylina benzatynowa (debecylina)
Czynniki warunkujące rozpad penicylin:
- środowisko
- kwasy
-aminy
- alkohole
- miedź
- substancje utleniające i redukujące
- enzymy, szczególnie β-laktanazy
Enzymy β-laktanazy są wytwarzane przez wiele szczepów bakterii, szczególnie przez gronkowce. Jest to enzym o strukturze białkowej który unieczynnia penicylinę poprzez hydrolityczne rozerwanie wiązania β-laktanowego. To właśnie jest podstawą naturalnej oporności drobnoustrojów.
Inhibitory β-laktamaz (sposób na poradzenie sobie z nimi)
Maja zdolność hamowania β-laktamaz bakteryjnych np. kwas klawulanowy (naturalny lub syntetyczny), sulbaktam, tazobaktam.
Mechanizm działania
Inhibitory łącza się z centrum aktywne enzymu czyli β-laktanazą powodując jego unieczynnienie z równoczesnym rozszczepieniem swojego wiązania β-laktanowego.
Przykłady preparatów stanowiących mieszaninę antybiotyku i inhibitora;
1. augmentin
skł: kwas klawulanowy i amoxycyklina
2. betabectyl
skł: kwas klawulanowy i tikarcylina
3. unasyn
skł: sulbaktam i ampicylina
4. sulfamicylina
związek chemiczny zbudowany z antybiotyku i inhibitora, połączony ze sobą grupą metylenową =CH2= ampicylina =CH= sulfbaktam. W żołądku pod wpływem esteraz ulega on rozkładowi uwalniając obydwa składniki.
Penicyliny półsyntetyczne:
Do ich otrzymywania wykorzystywany jest kwas 6-aminopenicylinowy (6-ap). Ich otrzymywanie związane jest z modyfikacją tego układu np. poprzez wprowadzenie podstawników w łańcuchu bocznym co prowadzi do uzyskania zawady przestrzennej (czyli steryczne osłanianie pierścienia β-laktanowego. Np. ampicylina
Podział penicylin półsyntetycznych
I grupa FENOKSYPENICYLINY
Właściwości: są odporne na działanie kwasu za wyjątkiem meticyliny, która podawana jest domięśniowo i dożylnie. Przykłady: feneticylina, propicylina, meticylina. Zastsowanie: zakażenia wywołane przez gronkowce penicylinooporne.
II grupa IZOKSAZOILOPENICYLINY
Są odporne na działanie kwasów i penicylinaz dzięki obecności dużych podstawników heterocyklicznych obok wiązania laktamowego oraz silnych elekrtoakceptorowych atomów fluorowca. Są bardzo trwałe dzięki sumarycznemu wpływowi efektów elektronowych i sterycznych (zawada przestrzenna) wyżej wymienionych podstawników. Są najczęściej wykorzystywane w zakażeniach gronkowcami penicylinoopornymi, ponieważ ich odporność na penicylinazy jest ok. 250 razy większa niż naturalnej penicyliny. Przykłady: oksacylina, kloksacylina (syntarpen) dikloksacylina, flukloksacylina (floxapen)
III grupa AMINOBENZYLOPENICYLINY
Wykazują szeroki zakres działania dzieki wprowadzeniu w łańcuchu bocznym ugrupowań odpowiednich aminokwasów. Są odporne na działanie kwasów dzięki silnemu elektrofilowemu charakterowi grupy aminowej przy węglu α, co stabilizuje pierścień β-laktamowy, jednak nie są nie odporne na działanie penicylinaz.
Podstawowym przykładem tej grupy jest ampicylina. Ma ona charakter soli wewnętrzne, co dodatkowo stabilizuje jej pierścień. Estryfikacja grupy karboksylowej bez naruszania struktury ampicyliny prowadzi do powstania pochodnych które są dobrze wchłaniane z przewodu pokarmowego, gdzie hydrolizują dowolnej ampicylinie np. piwampicylina, bakampicylina, talampicylina
IV grupa ACYLOUREIDOBENZYLOPENICYLINY
Powstały po wprowadzeniu ugrupowania acylonego do grupy aminowej połączonej z pierścieniem β-laktanowym np. azylocylina, piperacylina
V grupa KARBOKSYBENZYLOPENICYLINY
Są bardzo nietrwałe w środowisku kwaśnym, czego przyczyną jest obecność grupy karboksylowej w podstawnikach. Przykłady: karbenicylina, tikarcylina. Efekt zwiększający trwałość tych pochodnych osiągnięto poprzez estryfikację grupy karboksylowej. Estry mogą być podawane doustnie.
VI grupa 6- METOKSYPENICYLINY
Wykazują odporność na laktany dzięki wprowadzeniu grupy metoksylowej =OCH3= z zachowaniem struktury amidowej pierścienia β-laktanowego
Np. temocylina
VII grupa 6-AMIDYNOPENICYLINY
Przykład: mecylinam, in. selexid. Zawieraja podstawnik heterocykliczny połączony z atomem azotu grupy aminowej wiązaniem podwójnym.
• CEFALOSPORYNY
Cefalosporyny naturalne - są mało aktywne. Są produktami przemiany bakterii Streptomycesgriseus.
Cefalosporyny półsyntetyczne – otrzymywane są z kwasu (VIII) aminoocefalorozporynowego. Budową zbliżone są do penicylin. Mają czteroczłownowy układ β-laktamowy, ale zamiast 5cio członowego układu tiazolidynowego mają 6cio członowy układ dihydrotioazyny, ktore razem z układem β-laktamowym tworzy podstawowy układ cefalosporyn.
Główna rolę w strukturze tych związków odgrywa wiązanie podwójne w układzie dichydrotiazyny. Razem z winorodnymi podstawnikami stabilizuje ona pierścień betalaktanowy oraz odpowiadają za poprawę trwałości
Cefalosporyny półsyntetyczne, stanowią obszerną grupę wykorzystywanych antybiotyków. Wykazują szerokie pole działania, są odporne na laktamazy bakteryjne. Są wykorzystywane w najcięższych zakażeniach bakteryjnych.
Cefalosporyny dzielą się na generacje. Za kryterium tego podziału przyjęto
• sopień odporności na działanie betalaktanaz
• stosunek siły działania na bakterie gram dodatnie i gram ujemne
• zakres działania na bakterie gram ujemne
GENERACJE CEFALOSPORYN:
I generacja to antybiotyki o wąskim zakresie działania, głównie na bakterie gram dodatnie i o małej odporności na ...
karsic