TPL 19x.doc

WYKŁAD 19

Leki do oczu

Leki do oczu (Ophthalmica)

Ø      Jałowe płynne, półpłynne lub stałe preparaty przeznaczone do podania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną w celu leczniczym, profilaktycznym lub diagnostycznym

Ø      Podanie

1. 1. miejscowe
   2. wewnątrzgałkowe

3.      per os lub ?[1]

1. Zakażenia oczu

-        Antybiotyki (gentamycyna, neomycyna, bacytracyna) (niestety czerwonej czcionki nie wyłapał więc nie mam, potrzebne notatki do uzupełnienia)

-        Sulfonamidy (sulfacetamid)

-        Zw. p/wirusowe (acyklowir?)

2. substancje o działaniu przeciwzapalnym

-        kortykosteroidy

-        diklofenak

3. substancje stosowane w jaskrze

-        pilokarpina

-        timolol

4. substancje o działaniu przeciwalergicznym

-        kromoglikan

-        nafazolina

v     wchłanianie substancji leczniczej przez rogówkę, spojówkę i twardówkę

v     wchłanianie przez bogato unaczynioną spojówkę – dotarcie substancji do krążenia ogólnego (timolol w kroplach do oczu – działania niepożądane: zaburzenia sercowo naczyniowe, duszność)

v     lek podany do worka spojówkowego – kanałami łzowymi do nosa, gardła, przewodu pokarmowego – żołądka (uogólnione działania niepożądane)

Bariera rogówkowa

Przechodzenie substancji leczniczych przez rogówkę uzależnione od właściwości fizyko-chemicznych:

ü      lipofilność (średnia lipofilność: log P 1-3)

ü      pKa­­­­ (jony nie przenikają)

ü      wielkość cząsteczki (M.cz. poniżej 500)

10x razy bardziej rozpuszcza się w środowisku lipofilowym

Wiele leków ma działać powierzchniowo; bariera rogówkowa.... pilokarpina – substancja p.zapalna – głęboko

WPŁYW WARTOŚCI pH ŚRODOWISKA NA DYSCJACJĘ PILOKARPINY

pKa = 7,1

pH = ?                                          zjonizowana                                          niezjonizowana\

                                          6,61%                                                        93,39%

optymalna bo niezjonizowana

nietrwała!

Stosuje się chlorowodorek pilokarpiny pH=5

                                          Zjonizowana                                          niezjonizowana

                                          98,61%                                          1,39% (tylko ta forma przenika

      jon                                             cząsteczka

w warstwie przedrogówkowej dzięki stałej dysocjacji.....

Krople do oczu -  Guttae ophthamlicae, Oculoguttae

ü      jałowe, wodne lub olejowe roztwory bądź zawiesiny jednej lub kilku substancji leczniczych, przeznaczone do wkraplania do worka spojówkowego lub na gałkę oczną

ü      mogą zawierać dodatek substancji pomocniczych

ü      opakowanie powinno umożliwiać dozowanie leku kroplami

ü      pojemniki wielodawkowe nie powinny zawierać więcej niż 10 ml preparatu (2 x 5ml)

Substancje pomocnicze – cel stosowania:

ü      doprowadzenie do uzyskania właściwego

o       ciśnienia osmotycznego\

o       pH

o       lepkości

o       napięcia powierzchniowego

ü      zabezpieczenia przed niekorzystnym działaniem tlenu

Wymagania stawiane kroplom do oczu:

ü      jałowość (!)

-        dodatek środków konserwujących

-        opakowanie chroniące przed zanieczyszczeniem drobnoustrojami
(Pseudomonas aerugonisa – pałeczka ropy błękitnej wytwarza kolagenazę – perforacja rogówki; bakteria ta bardzo szybko rozwija się w wodzie destylowanej)

Krople stosowane podczas i po zabiegach chirurgicznych oraz na oko zranione nie mogą zawierać środków konserwujących (pojemniki jednodawkowe)

Krople w postaci roztworów powinny być

-        przezroczyste

-        wolne od zanieczyszczeń nierozpuszczalnych
(sączki klarujące membranowe o średnicy porów powyżej 0,5 mm lub Schotta G2, G3, G4)

pH kropli 3,5 – 8,5 (płynów do przemywania oczu 5,0 – 8,5)

inne pH: podrażnienie oka – łzawienie i szybkie wypłukiwanie leku z worka spojówkowego

izotonia z płynem łzowym

utrzymanie stałej zawartości wody w rogówce, odpowiednie jej spęcznienie i funkcje w układzie optycznym

zawartość substancji leczniczej (rzadko powyżej 3%)

-        konieczność izotonizowania przez dodatek substancji obojętnych zwiększających ciśnienie osmotyczne: roztwór NaCl, kwasu borowego, azotanu potasu

FPV dopuszcza odchylenie od izotonii w granicach obniżenia temperatury krzepnięcia od 0,50°C do 0,62°C (280 – 334 mOsm/L)

Roztwory hipertoniczne (np. krople z Sulfacetamidum natricum – odciągają obrzęk z oka i działają przeciwbakteryjnie)

Roztwory hipotoniczne – uszkodzenie komórek

Roztwory chlorku sodu – tolerancja 0,6 – 1,5%

Próbka preparatu kropli do oczu w postaci zawiesiny odpowiadająca 10mg substancji leczniczej nie powinna zawierać więcej niż 20 cząstek większych niż 25 mm, w tym nie więcej niż 2 cząstki większe niż 50 mm; żadna cząstka nie powinna być większa niż 90 mm

-        zawiesiny do oczu powinny być trwałe

-        w razie sedymentacji powinny równomiernie rozpraszać się po wstrząśnięciu

-        nie można wyjaławiać termicznie (zmiana wielkości cząsteczek rozproszonych)

-        nie można wyjaławiać przez sączenie

krople do oczu nie powinny działać drażniąco

Terminy ważności i trwałości okulistycznych leków recepturowych

Nieotwarty lek ze środkiem konserwującym można przechowywać 1 miesiąc, a po pierwszym użyciu – zazwyczaj 10 dni

ü      leki bez antybiotyków (jodek potasu, fluoresceina)
bez konserwanta – po pierwszym otwarciu 24h
z dodatkiem konserwanta – po otwarciu 10 dni

ü      leki z antybiotykami
termin ważności uzależniony jest od terminu trwałości danego antybiotyku
detreomycyna na buforze – 6 tygodni (termin ważności warunkuje środek konserwujący)
tetracykliny przechowywane w lodówce 6 dni, w temperaturze pokojowej – 3 dni
neomycyna – 14 dni
penicylina na cytrynianie – 7 dni

Wykonywanie kropli do oczu

·         Rozpuszczalniki

-        Aqua pro usu ophthalmico – woda do wstrzykiwań lub woda wysoce oczyszczona; do wykonywania leków do oczu niepoddawanych wyjaławianiu używa się wody jałowej

-        oleje
roślinne: rycynowy, arachidowy, oliwkowy, słonecznikowy
syntetyczne (Miglyol)
(wymagania jak dla Oleum pro iniectione)
przesączenie na ciepło przez bibułę i wyjałowienie w sterylizatorze powietrznym w temp. 170°C przez godzinę w zamkniętych naczyniach

·         Substancje lecznicze

-        Jałowe lub o ograniczonym zanieczyszczeniu mikrobiologicznym

-        Nie powinny zawierać zanieczyszczeń mechanicznych

·         Roztwory pomocnicze

-        Izotonizujące
A – roztwór chlorku sodu 9 g/l (0,9%)
B – roztwór azotanu potasu 16 g/l (1,6%)
(Protargol, Colargol, Targezyna, azotan srebra)
C – roztwór kwasu borowego 19 g/l (1,9%)

-        Buforujące

-        Konserwujące

-        Przeciwutleniające

-        Zwiększające lepkość

Buforowanie kropli ocznych:

ü      Brak trwałości substancji leczniczej w roztworze o odczynie izohydrycznym

ü      Słaba rozpuszczalność lub niewystarczająca dostępność biologiczna

Bufory:

o       Fosforanowy (neomycyna pH 6,5; prednizolon pH 6,6; tetracyklina pH 5,5)

o       Octanowy

o       Cytrynianowy (benzylopenicylina pH 6,0; idoksurydyna pH 6,0)

o       Boranowy (chloramfenikol pH 7,5; hypromeloza pH 8,4)

Euhydryczne pH (kompromisowe)

o       Uzyskanie trwałego preparatu o dobrej skuteczności terapeutycznej

Pilokarpina – szybkość przenikania zależy od pH

pH 8,0 – forma niezdysocjowana

              à              łatwo przechodzi przez nabłonek rogówki

à                 rozkłada się do kwasu pilokarpowego i izopilokarpiny

pH ok. 5,0 – optymalna trwałość

zaleca się by pH nie przekraczało 7,0

Roztwory substancji konserwujących

- utrzymanie jałowości, mimo nieaseptycznego pobierania leku z opakowania

Wymagania stawiane środkom konserwującym

1. dobrze rozpuszczalne w środowisku leku
2. nie mogą dawać niezgodności z substancjami leczniczymi i pomocniczymi
3. brak zapachu i barwy
4. trwałe i aktywne w różnym pH i w różnym zakresie temperatur
5. w małych stężeniach powinny działać na jak najszersze spektrum drobnoustrojów
6. powinny wykazywać szybkie działanie bakteriobójcze (do 1 b niszczyć pałeczkę ropy błękitnej – Pseudomonas aeruginosa)
7. nie powinny wywoływać powstawania szczepów opornych
8. w zastosowanych stężeniach nie mogą działać drażniąco, alergizująco i toksycznie

FPV zaleca stosowanie mieszanin środków konserwujących

v     Zasada I: łączy się dwa środki działające na różny zakres drobnoustrojów – rozszerzenie spektrum działania

v     Zasada II: łączy się dwa składniki gdzie jeden jest podstawowym środkiem konserwującym, a drugi wspomaga jego działanie (np. alkohol b-fenyloetylowy)

Środki konserwujące stosowane w recepturze leków ocznych:

S         Chlorek benzalkoniowy (IV-rzędowa zasada amoniowa – związek czynny kationowo)

-        Ułatwia przenikanie innym środkom konserwującym

-        Stosowany w stężeniu 0,01%

-        Łączy się go np. z chlorheksydyną, alkoholem b-fenyloetylowy czy tiomersalem

S         Chlorheksydyna (octan lub glukonian)

-        Związek czynny kationowo

-        Zabija przetrwalniki w podwyższonej temp. 90-100°C

-        Zmniejsza napięcie powierzchniowe i ułatwia penetrację  innym środkom konserwującym

-        Właściwości przeciwbakteryjne

-        Niewielka toksyczność

S         Związki rtęci
azotan i boran fenylortęciowy (merfen)
etylortęciosalicylan sodu (tiomersal, mertiolat)

-        ...