Hiperkortyzolemia i zaburzenia psychiczne.pdf

Psychiatria

PRACA KAZUISTYCZNA

tom 6, nr 3, 111–115

ISSN 1732–9841

Jacek Ziółkowski 1 , Izabela Łucka 2

1 Wojewódzki Szpital Psychiatryczny im. Prof. T. Bilikiewicza w Gdańsku

2 Klinika Psychiatrii Rozwojowej, Zaburzeń Psychotycznych i Wieku Podeszłego

Uniwersytetu Gdańskiego

Hiperkortyzolemia

i zaburzenia psychiczne

Hipercotisolemia and neuropsychiatric disorders

Abstract

The above notice describes the influence of hypothalamic-pituitary-suprarenal axis abnormalities on neuropsy-

chiatric disorders: affective disorder including depression, nonspecific emotional disorder, sleep REM disorder

and sleep apnea syndrome. Possible occurrence of paranoid syndrome or atypical psychosis several years before

all symptoms of Cushing’s syndrome are shown. Diagnosis, classification and differentiation of hipercotisolemia

are made known, as well as the influence of neuroleptic treatment on neuroendocrine disorders. In author ’ s

opinion — cooperation between psychiatrist and internist to explain etiology of considerable increase of patients

weight is essential. Psychiatry 2009; 6

Psychiatry 2009; 6, 3

:: 111

111–115

115

key words: hipercortisolemia, Cushing’s syndrome, Cushing’s pseudosyndrome,

neuropsychiatric disorders

Wstęp

Hiperkortyzolemia to stan podwyższonego stężenia

glikokortykosteroidów wywołujących wiele objawów

zwanych zespołem Cushinga. Ze względu na przy-

czynę, hiperkortyzolemię można podzielić na egzo-

i endogenną [1]. Przyczyną egzogenną jest przyjmo-

wanie leków glikokortykosteroidowych, a najczęstszą

przyczyną endogenną — choroba Cushinga (80%),

pod postacią nadmiernego przysadkowego wydzie-

lania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, ad-

reno corticotropic hormone ). Choroba ta, po raz

pierwszy została opisana w 1932 roku przez Harveya

Cushinga. Za jej powstanie odpowiadają gruczolaki

przysadki wydzielające ACTH; zwykle są to mikrogru-

czolaki o wielkości poniżej 10 mm, zasadochłonne

lub barwnikooporne, które występują zazwyczaj

u osób w przedziale wiekowym 20–40 lat, u kobiet

około 8 razy częściej niż u mężczyzn. Do głównych

nieprawidłowości hormonalnych występujących

w chorobie Cushinga zalicza się:

1. Nadmierne wydzielanie ACTH z obustronną hi-

perplazją kory nadnerczy i hiperkortyzolemią.

2. Brak okołodobowego rytmu wydzielania ACTH

i kortyzolu.

3. Brak odpowiedzi ACTH i kortyzolu na stres (np.

hipoglikemia lub zabieg chirurgiczny).

4. Nieprawidłowe ujemne sprzężenie zwrotne wy-

wierane przez glikokortykosteroidy na wydziela-

nie ACTH.

5. Niedostateczną reaktywność hormonu wzrostu

(GH, growth hormone ), tyreotropowego (TSH,

thyroid stimulating hormone ) i gonadotropin na

czynniki pobudzające [2].

Pozostałe postacie zależnego od ACTH zespołu Cu-

shinga to: zespół ektopowego wydzielania ACTH

przez guz o lokalizacji pozaprzysadkowej oraz ze-

spół ektopowego wydzielania CRH ( corticotropin-re-

leasing hormone ). Do postaci endogennej hiperkor-

tyzolemii niezależnej od ACTH (pierwotna nadczyn-

ność nadnerczy: 15–20%) zalicza się autonomiczne-

go guza lub mnogie guzy kory nadnerczy (gruczolak

Adres do korespondencji:

lek. Jacek Ziółkowski

Wojewódzki Szpital Psychiatryczny

im. Prof. T. Bilikiewicza

ul. Srebrniki 1, 80–282 Gdańsk

e-mail: jacek.ziolkowski@wp.pl

www.psychiatria.viamedica.pl

111

Psychiatry 2009; 6

, 3

, 3:

111

Psychiatria 2009, tom 6, nr 3

albo rak), zmiany rozrostowe nadnerczy (makro-

i mikroguzkowe) oraz aktywującą mutację receptora

melanokortynowego MC 2 [3].

Hiperkortyzolemia czynnościowa znana jako rzeko-

my zespół Cushinga (pseudozespół Cushinga) może

występować w otyłości, depresji, zaburzeniach lęko-

wych, alkoholizmie, jadłowstręcie psychicznym, bu-

limii, źle wyrównanej metabolicznie cukrzycy, każdej

ostro przebiegającej chorobie oraz niektórych cho-

robach przewlekłych. Hiperkortyzolemię czynno-

ściową powoduje nadmierne pobudzenie produku-

jących kortykotropinę komórek podwzgórza.

Ocenia się, że na 10 chorych, u których jest podej-

rzewany zespół Cushinga, tylko u jednego uzyskuje

się potwierdzenie diagnozy poparte wynikami ba-

dań dodatkowych, nieprawidłowości obserwowa-

ne u pozostałych pacjentów zazwyczaj wiążą się

z nadwagą [4]. Badając przyczyny zespołu Cushin-

ga, wykonuje się MRI ( magnetic resonance imaging )

przysadki i/lub TK/MRI nadnerczy. Metody obrazo-

wania przysadki i nadnerczy obarczone są jednak

dużą liczbą fałszywych wyników. Tylko u 50% pa-

cjentów z chorobą Cushinga, MRI przysadki potwier-

dza obecność gruczolaka, natomiast u 10% osób

zdrowych w badaniu obrazowym opisywane są

zmiany podobne do gruczolaka przysadki [1]. Nie-

mniej jednak, zgodnie z ustaleniami międzynaro-

dowej grupy ekspertów [5], w przypadku, gdy ob-

raz choroby jest typowy i wyniki badań biochemicz-

nych czynnościowych wskazują na chorobę Cushin-

ga, to stwierdzenie w MRI guza przysadki powyżej

6 mm potwierdza rozpoznanie i nie ma konieczno-

ści wykonywania dalszych badań. Do badań labo-

ratoryjnych przeprowadzanych w celu rozpoznania

hiperkortyzolemii należą: kortyzol w surowicy (ozna-

czany o godzinie 8 i 18), test hamowania deksame-

tazonem (podawany w dawce 1 mg) oraz długi test

hamowania deksametazonem (w dawce 2 mg).

U osób z rzekomym zespołem Cushinga jest zachowany

rytm dobowy kortyzolemii oraz występuje prawidłowa

supresja kory nadnerczy po podaniu 2 mg deksameta-

zonu, prawidłowa reaktywność wydzielania kortyzolu na

podanie ACTH, a także prawidłowy wynik testu pobu-

dzania sekrecji ACTH hipoglikemią poinsulinową.

Problem w różnicowaniu może stanowić również

zespół policystycznych jajników (PCOS, polycystic

ovarian syndrome ). U pacjentek obciążonych tą do-

legliwością, stwierdza się prawidłowe sprzężenie

zwrotne pomiędzy wydzielaniem ACTH i kortyzolu

oraz objawy względnego nadmiaru androgenów.

W dziewczęcym zespole cushingoidalnym, wystę-

pującym w okresie dojrzewania, dobowy rytm kor-

tyzolemii jest zachowany, czynność osi podwzgó-

rzowo-przysadkowo-nadnerczowej niezaburzona,

a objawy zespołu ustępują samoistnie około 20. roku

życia.

Do typowych, klinicznych objawów zespołu Cushin-

ga należą: otyłość typu bawolego (nagromadzenie

tkanki tłuszczowej na tułowiu, okolicach nadoboj-

czykowych, karku, twarzy), ścieńczenie skóry z sze-

rokimi, żywoczerwonymi rozstępami skórnymi na

brzuchu, udach, pośladkach, piersiach i ramionach,

osłabienie siły mięśni proksymalnych i szczupłość

kończyn, męczliwość, nadciśnienie tętnicze, upośle-

dzona tolerancja glukozy lub cukrzyca, zaburzenia

miesiączkowania i libido, osteopenia, powierzchow-

ne grzybice skóry, gorsze gojenie się ran, trądzik, hir-

sutyzm oraz współwystępujące zaburzenia neurop-

sychiczne [5]. Spośród zaburzeń neuropsychicznych

towarzyszących zaburzeniom osi podwzgórzowo-

przysadkowo-nadnerczowej, najczęściej (do 94%),

obserwowane są objawy afektywne, z czego u 62%

pacjentów z zespołem Cushinga występuje depresja,

a u 30% rozpoznaje się zaburzenia afektywne dwu-

biegunowe. Skargi chorych dotyczą, obok znacznej

labilności emocjonalnej i drażliwości, głównie wzmo-

żonej męczliwości, spadku energii, obniżenia libido,

lęku, płaczliwości, problemów w koncentracji uwagi

oraz zaburzeń snu (hiperkortyzolemia sprzyja zespo-

łowi bezdechu sennego, skrócenia fazy REM i laten-

cji fazy REM snu) [6]. Wszystkie te dolegliwości połą-

czone dodatkowo z niekorzystnie odbieranymi zmia-

nami somatycznymi, prowadzą do stopniowego wy-

cofania się pacjentów z życia towarzyskiego, spo-

łecznego i postępującej inwalidyzacji. Zaburzenia

świadomości (ilościowe i jakościowe) występują

w zespole Cushinga rzadko i wiążą się ze znacznym

wzrostem stężenia kortyzolu i ACTH [7]. Zespół pa-

ranoidalny o cechach schizofrenii lub atypowa psy-

choza mogą czasem wyprzedzić pełnoobjawowy ze-

spół Cushinga o miesiące, a nawet lata [8, 9].

Opis przypadku

Siedemnastoletnią pacjentkę hospitalizowano po

raz pierwszy w 13. roku życia z rozpoznaniem schi-

zofrenii niezróżnicowanej. Przyczyną leczenia sta-

cjonarnego była wówczas zdecydowana, niezro-

zumiała dla otoczenia zmiana zachowania dziew-

czynki: ucieczki ze szkoły, zamykanie się w toale-

cie, samookaleczenia, mieszane zaburzenia napę-

du psychoruchowego — od zahamowania, do na-

głego pobudzenia. Pacjentka przestała nawiązywać

kontakt werbalny, nie nawiązywała kontaktu wzro-

kowego; z powodu licznych samookaleczeń wy-

112

www.psychiatria.viamedica.pl

Jacek Ziółkowski, Izabela Łucka, Hiperkortyzolemia i zaburzenia psychiczne

magała zabezpieczenia. Nie reagowała na lecze-

nie perfenazyną, mierna poprawa nastąpiła po

zastosowaniu risperidonu. Ważyła 53 kg przy wzro-

ście 168 cm. Z powodu wytrzeszczu gałek ocznych

wykonano badania laboratoryjne, podejrzewając

patologię gruczołu tarczowego (TSH 41,1 mjm./l

[0,2–4,0], fT4 10,7 pmol/l [10–27], fT3 4,02 pmol/l

[2,8–7,1]) oraz USG tarczycy (płat prawy 8,2 ml,

płat lewy 9,2 ml; tarczyca hipoechogeniczna bez

zmian ogniskowych). Po konsultacji endokrynolo-

gicznej włączono leczenie preparatami L-T4, po-

dejrzewając chorobę Hashimoto. Pacjentka urodzo-

na z 6. ciąży i porodu; przebieg ciąży i okołoporo-

dowy bez powikłań. W wywiadzie rodzinnym: star-

sza siostra chorująca na schizofrenię paranoidalną;

matka leczona psychiatrycznie z powodu „nerwi-

cy”; pozostałe rodzeństwo (2 siostry i 2 braci) —

zdrowe.

Bezpośrednim powodem aktualnej hospitalizacji

były myśli i zamiary samobójcze z tendencją do

ich realizacji, wycofanie z aktywności społecznej,

zaburzenia snu i łaknienia. Pacjentka prezentowa-

ła się jako niedostosowana afektywnie, autoagre-

sywna, doznająca pseudohalucynacji słuchowych,

wypowiadająca liczne urojenia ksobne, w nastroju

labilnym — od pogodnego do dysforycznego;

w zmiennym napędzie psychoruchowym — od ob-

niżonego, z okresami zastygania, do nagłego po-

budzenia psychoruchowego. W zachowaniu zmien-

na, okresowo puerylna, większość czasu niepod-

porządkowana, negatywistyczna, agresywna czyn-

nie wobec siebie lub innych osób. Wymagała kil-

kakrotnego stosowania zabezpieczenia. Znaczny

niepokój wzbudzał stan somatyczny pacjentki: cho-

ra ważyła 139 kg (!) przy wzroście 172 cm. Zwra-

cał uwagę charakterystyczny owal twarzy, specy-

ficzne nagromadzenie tkanki tłuszczowej na tuło-

wiu, stosunkowo szczupłe kończyny, zaniki mię-

śniowe na pośladkach, czerwone rozstępy na skó-

rze, zaznaczony hirsutyzm w postaci owłosienia

na skórze podbródka i okolicy przydusznej oraz

nadciśnienie tętnicze. W badaniach dodatkowych

stwierdzono niedoczynność tarczycy i hiperprolak-

tynemię. Okazało się, że chora w domu nie przyj-

mowała preparatów L-T4, nie zgłosiła się do dal-

szej opieki poszpitalnej u endokrynologa. Z powo-

du zaburzeń miesiączkowania pod postacią

amenorrhea , od 2 miesięcy przyjmowała medroksypro-

gesteron (od 16. dnia cyklu). Konsultujący gineko-

log wykluczył PCOS, wiążąc zaburzenia miesiącz-

kowania z hiperprolaktynemią. W okresie poprze-

dzającym hospitalizację dziewczyna objęta była

opieką psychiatry, przyjmowała olanzapinę oraz ri-

speridon.

Z powodu obrazu klinicznego hiperkortyzolemii wy-

konano następujące badania:

— stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) oraz

wolnej czterojodotyroniny (fT4) we krwi: TSH

23 mjm./l fT4 8,36 pmol/l;

— test obciążenia metoklopramidem: PRL (prolak-

tyna) 0:00 606,5 mj./l (wynik 30 ¥ wyższy od

wartości referencyjnych);

1:00 1292,5 mj./l (wynik 64 ¥ razy wyższy od

wartości referencyjnych);

2:00 927,7 mj./l (wynik 46 ¥ razy wyższy od war-

tości referencyjnych);

— stężenie DHEA-S (siarczan dehydroepiandroste-

ronu) we krwi 263 ug/ml (wartości referencyjne:

35–430 ug/ml);

4. Wydalanie dobowe w moczu:

— 17OHKS (17-hydroksyketosteroidy) 20,3 mg/

/24 godz. (wartości referencyjne: 2–8 mg/24

godz.);

— 17KS (ketosteroidy) 46 mg/24 godz. (warto-

ści referencyjne: 6–14 mg/24 godz);

— insulina 33,3 uj./ml (wartości referencyjne:

2–25 uj./ml);

— próba doustnego obciążenia glukozą 75 gram:

— stężenie wyjściowe: 82 mg%;

— stężenie po 1 godzinie: 147 mg%;

— stężenie po 2 godzinach: 101 mg%.

Zdecydowano również o wykonaniu MRI celowanego

na przysadkę — wykazano powiększenie przysadki

w wymiarze góra–dół do 10 mm; po podaniu środka

kontrastowego w badaniu dynamicznym wyodrębnio-

no prawostronnie bardzo słabo wyodrębniające się ogni-

sko mogące odpowiadać mikrogruczolakowi przysad-

ki. Przeprowadzono konsultację endokrynologiczną,

zalecono ocenę funkcji tropowej przysadki oraz posze-

rzoną diagnostykę w kierunku choroby Cushinga po

wyrównaniu funkcji tarczycy, a także przekazanie pa-

cjentki pod opiekę endokrynologa dziecięcego. Zapla-

nowano: sprawdzenie rytmu dobowego kortyzolu

i ACTH; dalszą diagnostykę w kierunku choroby Cushin-

ga pod postacią testu z deksametazonem 1 mg (krótki)

i 2 mg (długi). Włączono do leczenia Bromergon 2,5

½–0–1, Metforminę 850 1–1–1, Euthyrox w stopnio-

wo zwiększanych dawkach aż do optymalnej. Dopro-

wadzono do wyrównania parametrów tarczycy (TSH

4,39 mjm./l fT4 10,15 pmol/l). Konsultujacy endokry-

nolog stwierdził zachowany rytm dobowy ACTH nieco

powyżej normy.

Wykonano krótki test z 1 mg deksametazonu: korty-

zol godz. 8 — 522 nmol/l (101–536); godz. 23 —

www.psychiatria.viamedica.pl

113

Psychiatria 2009, tom 6, nr 3

162 nmol/l, po podaniu 1 mg deksametazonu: kor-

tyzol godz. 8 — 474 nmol/l.

Wnioski: Ponieważ stężenie kortyzolu nie spadło po-

niżej 50 nmol/l, nie można wykluczyć zespołu Cu-

shinga ani pseudozespołu Cushinga.

Wykonano długi test z 2 mg deksametazonu: I po-

branie ACTH 78,2 pg/ml, kortyzol 621 nmol/l, II

pobranie ACTH 92,9 pg/ml, kortyzol 695 nmol/l,

III pobranie ACTH < 10 pg/ml, kortyzol < 27,6

nmol/l.

Wnioski: Stężenie kortyzolu w osoczu rano spadło

poniżej 50 nmol/l po przyjęciu ostatniej dawki dek-

sametazonu, co świadczy o prawidłowej odpowie-

dzi i wyklucza zespół Cushinga.

Podczas pobytu pacjentki w szpitalu, po włączeniu

kompleksowych oddziaływań farmakologicznych

oraz socjo- i psychoterapeutycznych, jej stan psy-

chiczny i somatyczny ulegał systematycznej popra-

wie, nastrój i napęd psychoruchowy stopniowo sta-

bilizował się, wdrożyła się w zajęcia organizowane

na oddziale, korzystała z przepustek do domu,

z których wracała zadowolona. Nie obserwowano

zachowań świadczących o obecności objawów wy-

twórczych. W związku z tym wypisano pacjentkę

do domu z zaleceniem dalszej diagnostyki i obser-

wacji endokrynologicznej w trybie ambulatoryjnym

lub stacjonarnym.

4. Niechęć podstawowej opieki zdrowotnej do po-

szukiwania schorzeń somatycznych u pacjentów

określonych jako psychiatryczni.

Z uwagi na to, że długi test z 2 mg deksametazonu

wykazuje 95-procentową czułość i swoistość w roz-

poznawaniu choroby Cushinga (4), a w przypadku

tej chorej jest prawidłowy, w opisanym przypadku

sugerowaną u chorej diagnozą będzie pseudozespół

Cushinga lub dziewczęcy zespół cushingoidalny,

z towarzyszącymi: niedoczynnością tarczycy i hiperpro-

laktynemią, mikrogruczolakiem przysadki oraz współ-

występującą schizofrenią. Aby jednak ostatecznie się

o tym przekonać, niezbędna jest dalsza obserwacja

pacjentki, wpływu leczenia bromokryptyną, L-T4,

metforminą, z przeprowadzoną późniejszą kontrolą

MRI przysadki i powtórzeniem testów czynnościo-

wych. Rozważając prawdopodobną przyczynę wzro-

stu masy ciała o 86 kg (!) w ciągu 3 lat, należy wziąć

pod uwagę leczenie olanzapiną oraz brak suplemen-

tacji w niedoczynności tarczycy. Zapewnie wtórnie

do niedoczynności tarczycy i leczenia neuroleptykiem

doszło do hiperprolaktynemii i być może gruczola-

kowatego rozrostu przysadki. Następnie dołączyły

zaburzenia miesiączkowania, monstrualna otyłość

oraz wtórnie zaburzenia dojrzewania. Zastanawiają-

cy jest brak reakcji rodziny, podstawowej opieki zdro-

wotnej oraz leczących bądź konsultujących pacjent-

kę specjalistów, w związku z patologiczną otyłością

dziewczynki w okresie dojrzewania, nieuchronnie pro-

wadzącą do zagrożenia jej stanu zdrowia i upośle-

dzenia funkcjonowania społecznego.

Omówienie

W przypadku tej pacjentki uwidoczniły się następu-

jące problemy:

1. Znaczne ograniczenia i trudności diagnostyki

endokrynologicznej u pacjentów przebywających

w Szpitalu Psychiatrycznym w świetle umów

z Narodowym Funduszem Zdrowia i leczeniem

Jednorodnych Grup Pacjentów.

2. Niechęć i lęk przed diagnostyką somatyczną sta-

cjonarną pacjentów psychiatrycznych w klinikach

specjalistycznych oraz słabe zrozumienie ograni-

czonej bazy diagnostycznej „psychiatrycznej”, jak

i ograniczonej współpracy pacjenta i jego chęci

do tej diagnostyki.

3. Niedostateczną kontrolę w rejonowych poradniach

zdrowia psychicznego negatywnego wpływu neu-

roleptyków na rozwinięcie się zespołu metabolicz-

nego i w konsekwencji hiperkortyzolemii czynnościo-

wej i pogorszenia stanu psychicznego pacjenta.

Podsumowanie

Zaburzenia osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadner-

czowej mogą być przyczyną zaburzeń neuropsychia-

trycznych. W przypadku zaburzeń psychotycznych

objawy te mogą wyprzedzać o miesiące i lata pełno-

objawowy zespół Cushinga.

Powikłaniem leczenia neuroleptykami może być hi-

perprolaktynemia, zespół metaboliczny oraz wtórna

hiperkortyzolemia czynnościowa, które powodują

zachwianie gospodarki neuroendokrynnej i gorsze

efekty farmakoterapii.

Nagły znaczny wzrost masy ciała młodego pacjenta

obliguje zarówno psychiatrę, jak i internistę do wy-

kluczenia przyczyn wtórnych otyłości oraz modyfi-

kacji sposobu leczenia.

114

www.psychiatria.viamedica.pl

Jacek Ziółkowski, Izabela Łucka, Hiperkortyzolemia i zaburzenia psychiczne

Streszczenie

W artykule omówiono wpływ zaburzeń osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej na zaburzenia neu-

ropsychiatryczne obejmujące zaburzenia afektywne, w tym: depresję, niespecyficzne zaburzenia nastroju,

zaburzenia snu (fazy REM) oraz zespołu bezdechu sennego. Przedstawiono możliwość występowania zespołu

paranoidalnego lub atypowej psychozy poprzedzającej nawet na kilka lat ujawnienie pełnoobjawowego ze-

społu Cushinga. Omówiono diagnostykę, podział i różnicowanie przyczyn hiperkortyzolemii oraz wpływ le-

czenia neuroleptykami na powstawanie zaburzeń neuroendokrynologicznych. Podkreślono konieczność współ-

pracy psychiatry i internisty w przypadku wystąpienia znacznego wzrostu masy ciała pacjenta w celu wyjaśnie-

nia przyczyny tego objawu. Psychiatria 2009; 6,

:: 111

111–115

115

słowa kluczowe: hiperkortyzolemia, zespół Cushinga, pseudozespół Cushinga, zaburzenia

neuropsychiatryczne

PIŚMIENNICTWO

1. Pasiuk A., Michałek K. Hiperkortyzolemia — problem diagnostyczny

i terapeutyczny. Nowiny Lekarskie 2001; (supl. II): 92–106.

2. Greenspan F., Gardner D. Endokrynologia ogólna I kliniczna.

2004;161–163.

3. Myśliwiec J., Karczewska-Kupczewska M. Diagnostyka różnico-

wa otyłości i zespołu Cushinga. Przegląd Kardiodiabetologicz-

ny 2007; 2 (3): 154–157.

4. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. 2006, tom 1.

5. Kryteria rozpoznania zespołu Cushinga i jego powikłania. Sta-

nowisko międzynarodowej grupy ekspertów. Medycyna Prak-

tyczna 2005/05 na podstawie The Journal of Clinical Endocri-

nology & Metabolism 2003; 88: 5593–5602.

6. Szelenberger W. Bezsenność. Via Medica, Gdańsk 2007.

7. Rymaszewska J., Dudek D. Zaburzenia psychiczne w chorobach

somatycznych. 2009

8. Górniak M., Rybakowski J. Zespół paranoidalny w przebiegu

choroby Cushinga. Postępy Psychiatrii i Neurologii 2005; 14 (supl.

1/20): 18–20.

9. Hirsh D., Orr G., Kantarovich V., Hermesh H. Cushing’s syndrome

presenting as schizophrenia-like psychotic state. The Israel Journal

of Psychiatry and Related Sciences 2000; 37 (1): 46–51.

www.psychiatria.viamedica.pl

115

Psychiatria 2009; 6,

Psychiatria 2009; 6, 3:

111

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: