Leczenie prostaty.PDF

Czytelnia www.DrJacobsMedical.pl

Polifenole z owocu

granatu w leczeniu

raka stercza

Nowe perspektywy oraz kliniczne i przedkliniczne dane

na temat działania polifenoli owocu granatu

dr n. med. Ludwig Manfred Jacob

Klinika Urologii na Uniwersytecie w Mainz

prof. dr med. Karl Friedrich Klippel

Klinika Urologii na Uniwersytecie w Mainz

Artykuł jest tłumaczeniem tekstu, który ukazał się w „Deutsche Zeitschrift für Onkologie”

(2008; 40: 1-10). Zawiera po raz pierwszy publikowane wyniki rozprawy naukowej Ludwiga

Manfreda Jacoba „Chemoprewencja oraz adjuwantowa terapia żywieniowa w raku stercza

w oparciu o polifenole granatu”.

Artykuł ukazał się w „Przeglądzie Urologicznym” 2009/10/5 (57) i jest dostępny na stronach

internetwoych „Przeglądu Urologicznego”: http://www.przeglad-urologiczny.pl/artykul.php?1648

Czytelnia www.DrJacobsMedical.pl

Polifenole owocu granatu wykazały w badaniach in vitro, in vivo oraz klinicznych

przekonujące działanie hamujące kancerogenezę (inicjacja, promocja, progresja),

wzrost i naciekanie poprzez oddziaływanie antyangiogenetyczne, antyproliferacyj-

ne, proapoptotyczne oraz powodujące ponowne różnicowanie się komórek.

Efekt ten wynika z naturalnego współdziałania polifenoli przeciwzapalnych, antyoksydacyjnych i itohormonal-

nych, które modulują system immunologiczny, epigenom oraz drogi przekazywania sygnału komórkowego.

Mimo iż wykonano wiele badań przedklinicznych, jak dotąd przeprowadzono tylko jedno kontrolowane badanie

kliniczne z udziałem chorych z rakiem stercza, które wykazało przeciętnie czterokrotne wydłużenie czasu po-

dwojenia poziomu PSA. Szczególnie interesujące są nowe wyniki badań przedklinicznych, które wskazują na

możliwe synergistyczne efekty ablacji hormonalnej oraz chemio- i radioterapii w przypadku terapii raka stercza

opornego na leczenie hormonalne. Należy zwrócić uwagę na różnice w odniesieniu do jakości i zawartości

polifenoli w produktach z granatu, przy czym sfermentowane polifenole granatu cechują się wyższą bioak-

tywnością oraz przypuszczalnie również biodostępnością. Przedstawione są zwłaszcza nowe mechanizmy

działania w odniesieniu do hamowania enzymów CYP, możliwego wzrostu stężenia 3ß-diolu oraz aktywacji

antyproliferacyjnego receptora estrogenowego ß, jak też antagonizowania proliferacyjnego receptora estroge-

nowego α przez polifenole granatu.

Rak stercza jest jednym z najczęściej występującym nowotworem u mężczyzn i typowym, przeważnie powoli rosną-

cym rakiem związanym z wiekiem. Nie tylko mężczyźni z rakiem stercza „niskiego ryzyka” (low risk), którzy zdecy-

dowali się na aktywną obserwację (active surveillance), lecz także pacjenci z nawrotami wzrostu poziomu PSA po

leczeniu podstawowym często pragną aktywnie poprawić swój stan zdrowia przez zmianę sposobu życia i nawyków

żywieniowych. Polifenole granatu mają przy tym wszechstronne mechanizmy działania antykancerogennego:

Zakres działań antykancerogennych

– Zahamowanie wzrostu komórek guza i ich naciekania

– Przyspieszenie apoptozy

– Przyśpieszenie ponownego różnicowania się komórek

– Zahamowanie pro kancerogennych dróg przekazywania sygnału

– Regulacja cyklu komórkowego

– Blokada enzymów prokancerogennych

– Zahamowanie neoangiogenezy

– Działanie przeciwzapalne (NF-kappa B, COX-2, TNF)

– Antyoksydacyjna ochrona komórek (m.in. NO, GSH)

– Wiązanie metali prokancerogennych

– Działanie antyestrogenowe na receptory ER

– Potencjalne efekty antyproliferacyjne przez receptory ER

– Regulacja „w dół” genów odpowiadających za syntezę androgenów oraz ekspresji AR

– Prawdopodobne efekty synergistyczne z chemio- i radioterapią

Czterokrotne wydłużenie czasu podwojenia poziomu PSA w badaniu klinicznym

W badaniu drugiej fazy zastosowanie soku z granatu doprowadziło do niemal czterokrotnego wydłużenia

czasu podwojenia poziomu PSA. Badanie jest obecnie kontynuowane przy współudziale National Cancer

Institute w różnych ośrodkach leczenia raka w Stanach Zjednoczonych jako kontrolowane placebo badanie

trzeciej praktykafazy z udziałem 250 pacjentów. Wyniki oczekiwane są w 2010 roku. U wszystkich badanych

pacjentów, pomimo uprzedniej prostatektomii lub napromieniania, doszło do ponownego wzrostu poziomu

Czytelnia www.DrJacobsMedical.pl

PSA. Czas podwojenia poziomu PSA jest coraz częściej postrzegany jako ważny surogatowy biomarker śmier-

telności w raku stercza po operacji albo napromienieniu. U 94% uczestników badania nie stwierdzało się prze-

rzutów. Mieli oni średnio 5-7 punktów w skali Gleasona.

Podczas gdy przed badaniem średni czas podwojenia poziomu PSA u pacjentów wynosił 15 miesięcy, codzien-

ne spożywanie 240 ml soku z granatu (570 mg polifenoli) w badaniu wydłużyło ten czas do 54 miesięcy.

Do trwającego 33 miesiące badania włączono jeszcze 46 mężczyzn. U 83% badanych spożywanie soku z gra-

natu spowodowało całkowity spadek wartości PSA lub znaczące spowolnienie czasu podwojenia poziomu PSA.

Pomiędzy badanymi grupami wystąpiły duże różnice w działaniu: podczas gdy czas podwojenia poziomu PSA

przed rozpoczęciem badania wynosił 15,6 miesiąca (? 10,8 miesiąca, mediana 11,5 miesiąca), podczas badania

wydłużył się on do 54,7 miesiąca ? 102 miesiące (mediana 28,7 miesiąca, p < 0,001). Ogółem 16 pacjentów

(35%) osiągnęło spadek wartości PSA o średnio 27%, z czego 4 miało spadek poziomu PSA o ponad 50%. U żad-

nego z uczestników badania nie doszło do powstania przerzutów w czasie trwania badania wynoszącego 33 mie-

siące. Całkowite zafałszowanie wartości PSA jest bardzo mało prawdopodobne. Zatem w przypadku zdrowych

mężczyzn bez raka stercza sok z granatu i kwas elagowy pozostawały bez wpływu na wartość PSA. Kierownik

badania Allan Pantuck uznał przede wszystkim antyoksydacyjne i przeciwzapalne efekty polifenoli z granatu

odpowiedzialnymi za korzystne oddziaływanie na uczestników badania.

W porównaniu z wartościami wyjściowymi, na początku badania surowica chorych na raka stercza wywołała ex

vivo 12-procentową redukcję wzrostu w kulturach komórkowych raka stercza LNCaP (84% badanych). W kultu-

rach komórkowych surowica spowodowała średnie zwiększenie apoptozy o 17,5% (75% badanych).

Znaczne różnice w odpowiedzi ze względu na biodostępność

Całkiem znaczne międzyosobnicze różnice w działaniu (in vivo i ex vivo) zapewne nie są do wyjaśnienia jedynie

zróżnicowaną biologią guza, lecz także indywidualnie bardzo różnorodną biodostępnością polifenoli granatu.

Również w badaniach biodostępności zostały stwierdzone znaczne różnice osobnicze, które sprowadzały się

do składu lory jelitowej [11]. Biologiczne działanie soku jest w większej mierze przypisane metabolitom aglika-

nowym lory jelitowej, a nie bezpośredniemu działaniu polifenoli pochodzących z soku. Elagotaniny są ilościowo

najważniejszymi polifenolami soku z granatu. Dlatego też szczególne metabolity elagotanin, tak zwane urolityny,

mają prawdopodobnie duże znaczenie.

Działanie antyestrogenowe

Urolityny mają wysokie powinowactwo do skutecznego proliferacyjnie receptora estrogenowego α (ERα) i już

w bardzo niskich stężeniach mogą być skuteczne w działaniu antyestrogenowym i antyproliferacyjnym [36].

Zresztą również działanie podobne do SERM (Selective Estrogen Response Modiier – selektywny modulator

receptora estrogenowego) kwasu elagowego (substancja wyjściowa dla urolityn) jest znane jako działanie an-

tyestrogenowe [50]. Urolityny zaaplikowane myszom doustnie gromadzą się przede wszystkim w gruczole kro-

kowym, a następnie w jelicie grubym i tkance jelitowej. Ich przeszczepy ksenogeniczne raków stercza zostają

odrzucone. Kwas elagowy oraz – wyraźnie skuteczniej – urolityny hamują wzrost raka stercza in vitro [56].

W soku z granatu obecne są także różne itoestrogeny, jak na przykład kemferol, kwercetyna, naringenina,

luteolina [32]. Ilościowo urolityny są szczególnie ważnymi substancjami o działaniu jednostkowym. Jednakże

ostatecznie synergia wszystkich substancji roślinnych (w tym kwasu elagowego, tanin, antocyjanów) mogłaby

być odpowiedzialna za szczególne wynikowe działanie granatu.

Czytelnia www.DrJacobsMedical.pl

Biorąc pod uwagę hamowanie proliferacji i naciekania hormonozależnych i opornych na działanie hormonalne

komórek raka stercza, sfermentowany sok z granatu względem niesfermentowanego okazał się go przewyższać

[5, 34, 35]. W porównaniu ze świeżym sokiem polifenole granatu w sfermentowanym soku hamowały wzrost

komórek raka piersi dwukrotnie silniej, powstrzymywały kluczowe enzymy, tj. aromatazę oraz 17ßHSD, a przez

to biosyntezę estrogenu w tkance tłuszczowej [30], co miało znaczenie zarówno w przypadku raka piersi, jak

również raka stercza. W formie sfermentowanej polifenole granatu mogły efektywnie zmniejszać neoangiogene-

zę [63], jak też powodować ponowne różnicowanie się komórek białaczkowych oraz indukować apoptozę [26].

Osoby chore na cukrzycę zyskują podwójną korzyść ze sfermentowanych produktów z granatu, gdyż poprzez

fermentację przy udziale specjalnie wyselekcjonowanych szczepów mikroorganizmów probiotycznych drastycz-

nej redukcji ulega poziom cukru owocowego.

Przez fermentację przy udziale specjalnie wyselekcjonowanych szczepów mikroorganizmów probiotycznych da

się zwiększyć bioprzyswajalność oraz bioaktywność soku z granatu. Wydajność przemiany materii mikroorga-

nizmów fermentacyjnych zastępuje po części niedostateczny ludzki metabolizm, podczas gdy wielkocząstecz-

kowe polifenole granatu zostają przekształcone w małocząsteczkowe, lipoilne, lepiej przyswaj alnemetabolity.

Hamujące rozwój raka działanie sfermentowanych polifenoli soku z granatu było w badaniach wyraźniejsze niż

w przypadku niesfermentowanych preparatów.

Działanie na hormonoopornego raka stercza

Wzrastająca niezależność raka stercza od androgenów przy blokadzie hormonalnej przedstawia duży problem

leczniczy i prowadzi do powstania szczególnie agresywnych raków. Niezależność od androgenów jest często

skutkiem zmutowanego, nadwrażliwego lub ulegającego nadmiernej ekspresji receptora androgenowego oraz

wzmożonej produkcji enzymów, które w komórkach rakowych syntetyzują androgeny z cholesterolu.

Zgodnie z obecnymi wynikami badań polifenole granatu mogą wywierać wpływ na przebieg raka hormo-

noopornego:

– Polifenole granatu osłabiają ekspresję receptora androgenowego, często ulegającego nadmiernej ekspresji

w tym stadium [38, 22].

– Polifenole granatu zmniejszają produkcję enzymów biorących udział w syntezie androgenów w opornych na

działanie hormonów komórkach rakowych [22].

– Polifenole granatu obniżają wewnątrzkomórkowy poziom cholesterolu [18] i tym samym ilość substancji wyj-

ściowej dla zwiększonej biosyntezy androgenów.

– Sfermentowane polifenole granatu hamują wzrost nowotworu w przypadku opornych na działanie hormonów

raków stercza PC-3 in vivo oraz mają działanie antyproliferacyjne i przeciwdziałające inwazji komórek raka

stercza PC-3 i DU-145 in vitro [5].

– Działanie przeciwzapalne polifenoli granatu (hamowanie NF-kappa B, COX-2, TNF-alfa i mataloproteaz)

jest w tym stadium szczególnie ważne.

Hamowanie ekspresji receptora androgenowego oraz syntezy androgenów

W badaniu Uniwersytetu Wisconsin [38] lioilizowany ekstrakt z soku z granatu efektywnie hamował wzrost

wysoce agresywnych, opornych na działanie hormonów komórek PC-3 raka stercza i prowadził do apoptozy.

Czytelnia www.DrJacobsMedical.pl

W przypadku androgenozależnych komórek nowotworowych została osłabiona o 90% zarówno ekspresja

receptora androgenowego, jak również produkcja PSA. U myszy osiągnięto efekty antykancerogenne już

przy ilości zwykle spożywanej przez ludzi: PSA obniżyło się wyraźnie, raki stercza rosły znamiennie wolniej

niż w grupie kontrolnej, a średni czas przeżycia wydłużył się o 50%.

Hong i współpracownicy opublikowali w maju tego roku następujące nowe wyniki: W komórkach raka stercza

z nadekspresją receptora androgenowego (LNCaP-AR) polifenole granatu hamowały ekspresję receptora androge-

nowego. W tych komórkach nowotworowych oraz w szczególnie agresywnych, opornych na działanie hormonów

komórkach raka stercza DU-145 polifenole granatu skutecznie hamowały ekspresję kluczowych enzymów biosyn-

tezy androgenów. Przez to mogły być one skuteczne również w przypadku ciężko leczących się niezależnych od

androgenów raków stercza z ulegającym nadmiernej ekspresji receptorem androgenowym i regulowanymi w górę

enzymami syntezy androgenów oraz ewentualnie przedstawiać synergistyczną kombinację z blokadą hormonalną.

Jest to szczególnie interesujące, w raku stercza u chemicznie lub chirurgicznie wykastrowanych mężczyzn

wszystkie enzymy, które są niezbędne do syntezy testosteronu i dihydrotestosteronu (DHT) z cholesterolu,

ulegają wzmożonej ekspresji. Z tego powodu nowotwór może przeżyć pomimo bardzo niskiego poziomu andro-

genu we krwi [45].

Polifenole soku z granatu wykazywały w badaniu klinicznym działanie obniżające poziom cholesterolu oraz

obniżały w makrofagach wewnątrzkomórkowy poziom cholesterolu [14] przez zmniejszone wchłanianie, zwięk-

szoną eliminację oraz zredukowaną biosyntezę [18]. Dochodziło przy tym w komórkach nowotworowych do

częściowej utraty ważnego dla syntezy androgenów cholesterolu. Z pewnością skuteczniejsze w obniżaniu

poziomu cholesterolu, ale również obciążone większą ilością działań ubocznych są statyny, które prowadzą do

zmniejszenia ryzyka powstania miejscowo zaawansowanych przerzutów raka stercza [52].

Działanie na drogi przekazywania sygnału, ekspresję genów oraz regulację genową

Obecnie uważa się, iż regularne spożywanie owoców i warzyw może chronić przed rakiem oraz zachorowaniem

na choroby serca i układu krążenia przez modulację dróg transdukcji sygnału oraz epigenomu [43, 44]. Również

szczególne działanie polifenoli granatu da się sprowadzić zapewne do kompleksowych efektów synergistycz-

nych. Mówiąc w przenośni – naturalna mieszanina substancji komunikuje się z komórkami i drogami przekazy-

wania sygnału. Wystarczają do tego stosunkowo niewielkie ilości, podczas gdy do bezpośrednich chemicznych

oddziaływań muszą zostać osiągnięte wysokie stężenia substancji czynnych w tkance.

Uważa się, że działanie polifenoli to:

– Hamowanie proliferacyjnych, prokancerogennych dróg transdukcji sygnału poprzez:

- hamowanie fosforylacji kinaz MAP, c-met, kinazy Akt, fosfatydyloinozytolo-3-kinaz (PI3K);

- hamowanie aktywacji kinazy mTOR;

- hamowanie wytwarzania markerów proliferacji komórkowej (np. Ki-67 oraz PCNA).

– Hamowanie wytwarzania markerów angiogenezy (np. CD31 oraz VEGF).

– Przyspieszenie apoptozy poprzez zwiększanie aktywności kaspaz oraz genów supresorowych guza (np. p53).

– Regulacja cyklu komórkowego poprzez:

- zależne od dawki blokowanie cyklu komórkowego w fazie G0-G1;

- indukcję genów WAF1/p21 oraz KIP1/p27, a skutkiem tego hamowanie cyklinozależnych kinaz oraz

przyspieszanie regulacji komórkowej i apoptozy;

- redukcja ekspresji białek cykliny D1, D2 i E, jak też cyklinozależnych kinaz (cdk2, cdk4, cdk6).

– Wstępne hamowanie kaskady stanu zapalnego przez hamowanie aktywacji NF-kappa B.

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: