Geny odwrócenia płci
Geny te są zlokalizowane poza chromosomem Y ( autosomy, chromosom X ).
Mutacje tych genów stwierdza się u genotypowych kobiet z kariotypem 46, XY
SOX-9 (brak = zespół czystej dysgenezji gonad = z Swyera)
chromosom 9, 9q25, grupa genów ( dysplazja kostna), rozwój meskiej gonady
WT-1
11p13 ( z.Drasha i Denysa – guz nerek (Wilmsa) niewydolność nerek, anomalie gonad i narządów płciowych), powstawanie gonad
DAX 1 (DSS- AHC)
Xp22.1, duplikacja genu na zasadzie efektu dawki powoduje odwrócenie łci meskiej w zeńska
AR Xq11-12 (receptor androgenowi)
SF-1 9q34 (SF-1 czynnik steroigeniczny) udział w powstawaniu niezróżnicowanej gonady
DMRT 1, DMRT 2 9p24.3, udział w rozwoju gonady meskiej
Choroby genomu mitochondrialnego
Zespół Kornasa – Sayre’a
Delecje (rzadziej amplifikacje) w mtDNA
Delecje znacznych rozmiarów rzedu kpz mają charakter hetero plazmatyczny
- Porażenie zewnętrznych mięśni oka
- Oczopląs
- Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki
- Blok serca
- Ataksja móżdżkowa
- Podniesiony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym
MERF(zespół mioklonicznej padaczki z czerwonymi postrzępionymi włóknami)
Mutacje punktowe w pozycji 8344 genu tRNA lizynowego lub rzadziej w pozycji 8356
- Padaczka miokloniczna
- Miopatia
- Otępienie umysłowe
MELAS (encefalopatia z kwasic mleczanową i napadami udaropodobnymi)
Mutacja punktowa w mitochondrialnym genie tRN A w pozycjach 3243 lub 3771
- Kwasica mleczanowa
- Napady udaropodobne
Zespół Lebera (dziedziczna neuropatia n. wzrokowego)
- Mutacja punktowa
- Ślepota
- Zaburzenia przewodzenia w mięśniu sercowym
ZESPÓL NIEWRAŻLIWOŚCI NA ANDROGENY- POSTAĆ KLASYCZNA = ZESPÓŁ FEMINIZACJI JĄDER
Kariotyp- tylko 46, XY, Mutacja genu kodującego receptor androgenowy- Xq11-12
Dziedziczenie recesywne Częstość występowania: 1:20 000- 1:60 000
W 95% mutacja w jednym z 8 eksonów genu receptora dla androgenów.
Zaburzenie wszystkich poziomów oddziaływań hormonów płciowych
- fenotyp żeński, często sylwetka atrakcyjnej kobiety, ok. 170 cm wzrostu
- dobrze wykształcone piersi, często nadmiernie rozwinięte
- owłosienie łonowe i pachowe- skąpe lub brak
- krótka, ślepo zakończona pochwa
- brak macicy, jajowodów
- obecność jąder umiejscowionych w wargach sromowych większych, w kanałach pachwinowych bądź w jamie brzusznej
- pierwotny brak miesiączki, bezpłodność
Jądra:
- w okresie pokwitania budowa histologiczna identyczna jak u zdrowych rówieśników
- u dorosłych kobiet kanaliki nasienne są wąskie, nabłonek plemnikotwórczy zawiera głównie komórki Sertoliego, pojedyncze spermatogonie, brak spermatocytów
WRODZONY PRZEROST NADNERCZY
Przyczyna
- niedobór lub brak 21-hydroksylazy steroidowej- NAJCZĘŚCIEJ
- niedobór lub brak 11b- hydroksylazy
Genetyka
- dziedziczenie autosomalne recesywne
- 6p21.3- 2 geny dla 21-hydroksylazy: aktywny (CYP21B) i nieaktywny= pseudogen (CYP21A)
- 8q- gen dla 11-hydroksylazy: CYP11B1 i CYP11B2
Kluczową rolę w biosyntezie hormonów steroidowych odgrywają hydroksylazy steroidowe.
Postacie kliniczne WPN:
1. Klasyczna
- z utratą soli
- bez utraty soli
2. Nieklasyczna
- łagodna
- utajona
Ad1
-najczęstsza ; ujawnia sie w pierwszych miesiacach życia
-zaburz. Elektrolitowe, -hipowolemia i wstrząs, -przerost nadnerczy
-hiperpigmentacja skory, -wirylizacja męskich narządów płciowych
Ad2
->maskulinizacja zew narzadow plciowych widoczna juz przy urodzeniu; w postaci łagodnej tylko rzerost lechtaczki, w ciezkiej obojnacze narzady plciowe
-pochwa ,macica, jajowody, jajniki prawidlowe
->plody meskie- nadmiar andogenow nadnerczowych w zyciu plodowym nie ma znaczenia dla rozwoju morfologicznego
po urodzeniu:
-przedwczesne dojrzewanie plciowe
-powiekszenie pracia, wczesny rozwoj owlosienia lonowego
-nadmierny rozwój tkanki miesniowej
-przedwczesne zarastanie nasad kosci dlugich-> niski wzrost
Rak jelita grubego:
10-20%wszystkich raków
Funkcje genów mutatorowych (MMR)
-produkty białkowe tych genów tworzą kompleks o właściwościach reperacyjnych błędnie sparowanych zasad. Kompleks ten rozpoznaje niewłaściwe zasady przez porównanie stopnia metylacji.
Cechy HNPCC
-typ dziedziczenia: AutDom
-wczesny wiek wyst raka (obniża sie z pokolenia na pokolenie)
-czesto ulokowany po prawej stronie (kątnica poprecznica zagięcie wątrob. i śledzion.)
-czeste wyst poza okręznicą (r. n. rodnewgo, jajnika, pęchMoczow, żołądka, drógZółć, j.cienkiego)
Gen APC:
supresorowy 5q21-q22
zbud z 21 eksonów
produkt genu złoż. z 2842 AA
funkcje-bierze udział w regulacji wielu proc w kom obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie kom (wchodzi w interakcjię z betakateniną, p34)
mutacje APC: w genie tym jest region zwiększonej częsstości występowania mutacji MCR, obejmuje kodony1055-1309. Wiekszość mutacji w regionie 5 eksonu 15. W regionie tym jest 23%mutacji germinalnych. Najczęściej są to delecje, insercje lub substytucje.
Rodzinna polpowatość gruczolakowata j.grubego:
-autDom
-podłoże genet-mutacje germinalne genu APC
-obj- liczne polipy w śluzówce j.grub
-jeden lub kilka obj pozajelit:np zmiany w siatkówce, skórne, kostne, raki wyzszych partii p.pokarm.
Często towarzyszy włókniakowatość naciekowa(kobiety częściej) jest wtedy gdy mutacje w APC 2-óch kodonów
Rak piersi: 5-10% wszystkich nowotworów złośliwych, powst w wyniku predyspozycji wykazującej rodowodowe cechy dziedziczenia aut dom.
8tys zachorowań/rok najczęsciej po 50rż
Czynniki ryzyka:
-rak sutka w rodzinie, -po 50rż -bezdzietność
-póżna 1. donoszona ciąza (34rż)
-wczesna 1. i późna ostatnia miesiączka
-otyłość -nadmiar tłuszczów roślinnych w diecie
-pigułki antykoncepcyjne
-promieniowanie jonizujące
Rak sutka i jajnika postać dziedziczna:
8-10%podłoże dziedziczne
ok połowa wszystkich dziedzicznych raków sutka wywyoł. jest przez mut.genu BRCA1
dziedzicz. autDom, czesto wyst przed menopauzą
wczesniejszy wiek wyst w postaci sporadycznej
Mut BRCA1-> rak rdzeniasty
*BRCA1 – 17q21
Ryzyko rozwinięcia się raka sutka ciągu całego życia kobiety z mutacją w genie BRCA1 wynosi 56-87% przed 50rz – 50% do 70rz - 80-95%
w ok 50% przypadków rak sutka do 41rz
Ryzyko rozwnięcia sie r.jajnika z mut BRCA1 wynosi 16-44%
przed 50rz 23%
przed 70rz 63%
*BRCA2 - 13q12-13: 27 eksonów
autDom
czesto mut w nt 6174delT
ryzyko rozwnięcia r.sutka jak w BRCA1
Rak z mut BRCA2 -> rak cewkowozrazikowy ryzyko r.jajnika mniejsze
mut BRCA2 - wzrost ryzyka raka sutka u mężczyzn (5% do 70rz)
Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewwydz
MEN 1 - z.Wermera
MNE 2 - A (z.Siple'a) i B (gen RET)
MEN1
-nowotwór przytarczyc
-nowotwory hormonalnie czynne wysp trzuskowych (insulinoma 40%, gastrinoma 50-70%, VIPoma, rakowiak 5%) -gruczolaki przysasdki: prolactinoma 20-40%, somatotropinoma 10-20%, corticotropinoma 5-28%
*Wskazania do bad. genet. w MEN1:
-wszyscy pacjenci z hormonalnie czynnymi guzami trzuski
-wszyscy z rakowiakiem oskrzeli/płuc
-u pacjentow <30rz z guzem zw z zesp MEN1
->50rz z pierwotna nadczynnoscia przytarczyc
*Genetyczna bad przesiewowe w MEN1
-dokładna analiza mutacji genu MENIN zalecana u krewnych
-zalecany wiek 10-12rz
-poznanie miejsc i rodzaju mutacji w gen MENIN u pacjentów z MEN1 ułatwia bad przesiewowe
MEN2A: rak rdzeniasty tarczycy >90%
nowotwory przytarczyc 50%
Pheochromocytoma 20%
MEN2B: rak rdzeniasty tarczycy 80%
- Phechromocytoma 60%
- Nerwiakowłókniaki skóry i bł. Śluz.
- Marfanoidalna bud ciala
- megacolon (ch.Hirshprunga u dzieci)
Rak rdzeniasty tarczycy
-postac sporadyczna 5%
-postac dziedziczna ->składowa MEN2A 15%, MEN2B 4% postać rodzinna (FMTC)6%
Wrodzone zaburzenia naprawy DNA predysponujące do wystąpienia nowotworów.
Xeroderma pigmentosum (aut. rec.)
1. zaburzenia naprawy DNA wywołanych UV – obniżona aktywność endonukleazy
2. wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych, pękanie chromosomów
3. nowotwory: rak skóry, czerniak złośliwy, mięsak
Wykryto 7 genów, w których zachodzi mutacja.
Objawy: 7-8 r.ż.; skóra pergaminowa, pokryta łuskami, duża wrażliwość na światło, zmiany w rogówce.
Ataxia teleangiectasia (aut. rec.)
1. gen ATN (chromosom 11p) kodujący kinazę ATN
2. zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA wywołane promieniowaniem jonizującym – brak aktywności ligazy I
3. pęknięcia chromosomów, translokacje
4. mutacje genów, których produkty białkowe zatrzymują cykl między fazą G1 i S
5. nowotwory: białaczki, chłoniaki, zmniejszona odporność
Zespół Fanconiego (aut. rec.)= anemia Fanconiego
1. nadmierna wrażliwość na związki chemiczne tworzące wiązania krzyżowe DNA, defekt naprawy tych uszkodzeń
2. wzmożona łamliwość chromosomów in vitro pod wpływem niektórych mutagenów np. diepoksybutan (epoksyd)
3. nowotwory: białaczka szpikowa
Zespół Blooma (aut. rec.)
1. spontaniczne pęknięcia DNA – m.in. brak ligazy I
2. wzrost częstości SCE (10x), figury wymian czteroramienne
3. nowotwory: białaczki, chłoniaki
Chemiczne czynniki teratogenne – wybrane grupy:
1. Hormony płciowe np. dietylstilbesterol – przyjmowany w czasie ciąży – wady jąder
2. Antybiotyki
1. Tetracykliny – niedorozwój szkliwa, upośledzenie wzrostu kości długich
2. Streptomycyna – uszkodzenie nerwu słuchowego
3. Doustne leki przeciwkrzepliwe
4. Leki przeciwdrgawkowe
5. Leki cytostatyczne – duże wady rozwojowe różnych narządów, dysmorfia twarzy
6. ...
levisss