Zastosowanie statyn w leczeniu chorych_13.pdf

BADANIA KLINICZNE I DOŒWIADCZALNE W CHOROBACH SERCA, P£UC I NACZYÑ

Zastosowanie statyn w leczeniu chorych

z niewydolnością serca

The role of statins in therapy of heart failure

Piotr Rozentryt, Jolanta Nowak, Lech Poloñski

III Katedra i Oddzia³ Kliniczny Kardiologii ŒUM, Œl¹skie Centrum Chorób Serca, Zabrze

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3): 290–299

Streszczenie

U chorych z niewydolnoœci¹ serca podwy¿szonemu poziomowi

cholesterolu towarzyszy zmniejszona œmiertelnoœæ. Nie roz-

strzygniêto dot¹d, czy niskie stê¿enie cholesterolu jest mar-

kerem czy mediatorem bardziej zaawansowanej niewydolno-

œci serca. Paradoks ten, nazywany odwrócon¹ epidemiologi¹,

nakazywa³ ostro¿noœæ w leczeniu hipolipemizuj¹cym tej grupy

chorych. Poœród takich leków wiod¹c¹ rolê odgrywaj¹ statyny.

Ich dzia³anie, obni¿aj¹ce stê¿enie cholesterolu, jest tylko jed-

nym, choæ najbardziej zauwa¿alnym z mechanizmów dzia³ania

tych leków.

W pracy omówiono mechanizmy dzia³ania statyn ze zwróce-

niem szczególnej uwagi na te spoœród nich, które mog¹ ko-

rzystnie wp³ywaæ na procesy patoﬁzjologiczne prowadz¹ce do

niewydolnoœci serca. Przytoczono tak¿e dane epidemiologicz-

ne dokumentuj¹ce wartoœæ statyn w zapobieganiu rozwojowi,

jak i w zmniejszaniu œmiertelnoœci u chorych z niewydolnoœci¹

serca.

S³owa kluczowe: niewydolnoœæ serca, statyny.

Abstract

In patients with heart failure increased level of cholesterol is

accompanied by lower mortality.

It has not as yet been determined whether low concentration

of cholesterol is a marker or a mediator of more advanced he-

art failure. This paradox, referred to as reversed epidemiology,

calls for cautiousness in hypolipemic treatment of this group

of patients. Among the drugs used, the leading role is play-

ed by statins. The lowering of cholesterol concentration is the

most noticeable action of these drugs.

This work discusses statin mechanics with particular empha-

sis on those which may have beneﬁcial eﬀects on pathophy-

siological processes leading to heart failure. Epidemiological

data documenting the importance of statins in heart failure

prevention and in lowering the mortality rate in patients with

heart failure are also quoted.

Key words: heart failure, statins.

Biochemiczny mechanizm działania statyn

Statyny s¹ inhibitorami enzymu – reduktazy hydroksy-

metylo-glutarylo koenzymu A, który przekszta³ca ten zwi¹-

zek w mewalonian. Mewalonian jest substratem do dal-

szych przemian, w wyniku których produkowany jest m.in.

cholesterol. Aktywnoœæ enzymu ma decyduj¹ce znaczenie

dla syntezy mewalonianu i w konsekwencji cholesterolu.

Poza syntez¹ cholesterolu z mewalonianu powstaje szereg

biologicznie istotnych cz¹steczek. W etapach poœrednich

syntetyzowane s¹ kolejno pirofosforany izoprenoidowe, pi-

rofosforany farnezylu, a nastêpnie geranylu. Pirofosforany

farnezylu i geranylu bior¹ udzia³ w tak zwanej prenylacji

bia³ek, która jest wa¿nym etapem syntezy cz¹stek uczest-

nicz¹cych w wewn¹trzkomórkowej transmisji licznych sy-

gna³ów biologicznych z wykorzystaniem GTP. Prenylacja

bia³ek jest procesem, który odgrywa bardzo wa¿n¹ rolê

w kontroli adhezji leukocytów, migracji i proliferacji wielu

linii komórkowych, w tym komórek miêœniowych. Prenylo-

wane bia³ka bior¹ udzia³ w procesach apoptozy, w kontroli

metabolizmu macierzy i procesach hemostazy [1]. Na ryci-

nie 1. przedstawiono miejsce statyn w kontroli powstawa-

nia zwi¹zków pochodnych mewalonianu.

Rola hipercholesterolemii w genezie mia¿d¿ycy i jej po-

wik³añ jest dziœ dobrze udokumentowana, a jej szkodliwy

wp³yw na naczynia nie budzi w¹tpliwoœci. Leczenie hiper-

cholesterolemii jest jednym z zasadniczych celów prewen-

cji pierwotnej i wtórnej. Podkreœla siê wiod¹c¹ rolê statyn

w ograniczaniu syntezy cholesterolu i zmniejszaniu jego

toksycznego wp³ywu na naczynia. Znacznie mniej miej-

sca poœwiêca siê pozacholesterolowym konsekwencjom

ograniczenia biodostêpnoœci mewalonianu. Tymczasem to

w³aœnie te dzia³ania statyn, choæ znacznie trudniejsze do

Adres do korespondencji: dr n. med. Piotr Rozentryt, III Katedra i Oddzia³ Kliniczny Kardiologii ŒUM, Œl¹skie Centrum Chorób Serca, ul. Szpitalna 2,

41-800 Zabrze, tel./faks +48 32 273 23 16, e-mail: piotr.rozentryt@neostrada.pl

290

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3)

BADANIA KLINICZNE I DOŒWIADCZALNE W CHOROBACH SERCA, P£UC I NACZYÑ

pomiaru i obserwacji, maj¹ bardzo g³êbokie konsekwencje

biologiczne.

Szereg procesów wewn¹trzkomórkowego przekazywa-

nia sygna³ów z receptorów b³onowych odbywa siê za po-

œrednictwem ma³ych bia³ek sygna³owych Rho i Rac (tzw.

ma³ych GTP-az). Bia³ka te s¹ aktywne biologicznie w nastêp-

stwie geranylacji (Rho) i farnelyzacji (Rac), a wiêc procesów,

w których donatorem cz¹stek jest synteza mewalonianu.

Warto zwróciæ uwagê, i¿ konsekwencj¹ wewn¹trzkomórko-

wego przekazywania sygna³ów z licznych receptorów b³o-

nowych jest zmiana metabolizmu komórek prowadz¹ca do

reorganizacji ich struktury, przerostu, patologicznej przebu-

dowy, która skutkuje postêpuj¹c¹ destrukcj¹ strukturaln¹

i upoœledzeniem czynnoœciowym. Agonistami receptorów,

których pobudzenie prowadzi do takich konsekwencji, s¹

miêdzy innymi niektóre cytokiny, hormony, takie jak angio-

tensyna II czy endotelina, czynniki prozapalne. We wszyst-

kich tych przypadkach wewn¹trzkomórkowym poœredni-

kiem pomiêdzy receptorami a genomem s¹ cz¹steczki Roc

i Ras. Zahamowanie prenylacji bia³ek przez statyny prowa-

dzi do ograniczenia transmisji sygna³u z receptorów b³ono-

wych i spowolnienia procesów, w których poœrednikiem s¹

Ras i Roc, a wiêc do spowolnienia patologicznej przebudowy

naczyñ i serca [2]. Procesy takie zaobserwowano w miocy-

tach, komórkach œródb³onka, leukocytach, ﬁbroblastach i in-

nych. Zagadnienie to by³o ostatnio szeroko omawiane [2–4].

Schematycznie procesy te przedstawiono na rycinie 2.

W niewydolnoœci serca patologiczna przebudowa ser-

ca i naczyñ jest jednym z morfologicznych wyk³adników

zaawansowania tego zespo³u i na p³aszczyźnie klinicznej

zwi¹zana jest ze zwiêkszon¹ chorobowoœci¹ i œmiertel-

noœci¹. Ograniczenie tego procesu mo¿e mieæ korzystne

nastêpstwa.

Zmniejszenie syntezy mewalonianu przez statyny pro-

wadzi do obni¿enia stê¿enia cholesterolu we krwi. W pro-

spektywnych, randomizowanych badaniach klinicznych

z kontrol¹ placebo , przeprowadzonych u chorych bez nie-

wydolnoœci serca, efekt ten przek³ada siê na zmniejszenie

chorobowoœci i œmiertelnoœci z przyczyn sercowo-naczy-

niowych [5–7].

Relacja pomiêdzy stê¿eniem cholesterolu a chorobowo-

œci¹ i œmiertelnoœci¹ nie jest jednakowa w ró¿nych kate-

goriach wiekowych i odmiennych sytuacjach klinicznych.

W populacji Framingham udokumentowano, i¿ hipercho-

lesterolemia u osób m³odych jest istotnym czynnikiem ry-

zyka, w wieku oko³o 60–65 lat jej wp³yw na œmiertelnoœæ

jest minimalny, natomiast u osób starszych odgrywa rolê

protekcyjn¹ [8]. Na rycinie 3. przedstawiono dane z cytowa-

nego badania Framingham.

W innych badaniach epidemiologicznych udowodniono,

i¿ niskie stê¿enie cholesterolu jest czynnikiem obci¹¿aj¹-

cym rokowanie u chorych leczonych na oddzia³ach inten-

sywnego nadzoru [9], u osób starszych [10], jak i u pacjen-

tów z niewydolnoœci¹ serca, niezale¿nie od etiologii tego

schorzenia i wieku osób, których ono dotyczy [11]. Wy¿sze

stê¿enia cholesterolu skojarzone s¹ w niewydolnoœci serca

z d³u¿szym prze¿yciem. Zjawisko to nosi nazwê odwróconej

epidemiologii.

acetyl CoA + acetyloacetyl CoA

mewalonian

reduktaza HMG CoA

STATYNY

pirofosforan izopentanylu

pirofosforan geranylu

pirofosforan farnezylu

koagulacja

skwalen

PRENYLACJA

BIA£EK

degradacja

macierzy

adhezja

cholesterol

migracja

apoptoza

proliferacja

Ryc. 1. Schemat syntezy zasadniczych produktów przemian me-

walonianu, miejsce dzia³ania statyn

wiek [lata]

cytokiny

czynniki

prozapalne

czynniki

hormonalne

uszkodzenia

N=5209

hipercholesterolemia

receptory b³onowe

Rho

Rac

PRZEROST, PATOLOGICZNA PRZEBUDOWA

Ryc. 2. Miejsce GTP-az Rho i Rac w przekazywaniu sygna³ów indu-

kuj¹cych patologiczn¹ przebudowê z receptorów cytoplazmatycz-

nych do efektorów komórkowych

Ryc. 3. Relacja pomiêdzy ryzykiem sercowo-naczyniowym a wie-

kiem pacjentów z hipercholesterolemi¹ w populacji Framingham

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3)

291

Zastosowanie statyn w leczeniu chorych z niewydolnoœci¹ serca

Niskie stężenie cholesterolu – mediator pro-

cesu patologicznego czy wskaźnik zaawanso-

wania niewydolności serca?

Przyczyny tego zjawiska nie s¹ znane. Na jego podstawie

sformu³owano koncepcjê endotoksynow¹, która zak³ada,

i¿ lipidy osocza, wi¹¿¹c i neutralizuj¹c endotoksyny prze-

nikaj¹ce przez œcianê dotkniêtych przekrwieniem biernym

jelit, odgrywaj¹ rolê ochronn¹, ograniczaj¹c nasilenie pro-

cesu zapalnego [11]. Lipidy osocza maj¹, wedle tej koncep-

cji, chroniæ przed prozapalnym dzia³aniem endotoksyn. Im

wy¿sze jest stê¿enie cholesterolu u pacjenta z niewydolno-

œci¹ serca, tym lepsze powinno byæ rokowanie. Znajduje to

potwierdzenie w badaniach epidemiologicznych. W œwietle

tej koncepcji cholesterol jest mediatorem procesu patolo-

gicznego. Obni¿enie jego stê¿enia, na przyk³ad za pomoc¹

statyn, mo¿e niekorzystnie wp³yn¹æ na rokowanie.

Niewydolnoœæ serca jest procesem patologicznym,

w którym katabolizm indukowany przez neuroaktywacjê

i proces zapalny bardzo powa¿nie obci¹¿aj¹ rokowanie

[12, 13]. Proces zapalny powoduje upoœledzenie sprawno-

œci metabolicznej w¹troby, co znajduje odzwierciedlenie

w zmniejszonej syntezie i w efekcie koñcowym w obni¿o-

nym stê¿eniu albumin, czynników krzepniêcia oraz chole-

sterolu. Podwy¿szeniu natomiast ulegaj¹ stê¿enia bia³ek

ostrej fazy, na przyk³ad CRP. Zwi¹zek pomiêdzy endotokse-

mi¹, zapaleniem a stê¿eniem cholesterolu jest dobrze udo-

kumentowany. U zdrowych ludzi otrzymuj¹cych ma³¹ dawkê

endotoksyny obserwuje siê gwa³towne zmniejszenie stê¿e-

nia wszystkich frakcji lipoprotein [14]. Podobne zjawisko ob-

serwowane jest w wielu sytuacjach klinicznych zwi¹zanych

z zapaleniem i katabolizmem [15]. Obserwacje te da³y pod-

stawê przypuszczenia, i¿ niskie stê¿enie cholesterolu jest

skutkiem i wskaźnikiem ciê¿koœci choroby, a nie jest istot-

nym element patoﬁzjologii niewydolnoœci serca [16]. Ujêcie

takie równie dobrze t³umaczy obserwacje epidemiologiczne.

Jeœli koncepcja ta jest s³uszna, stosowanie statyn nie powin-

no prowadziæ do niekorzystnych nastêpstw.

Skutecznoœæ statyn w leczeniu niewydolnoœci serca

mo¿e byæ jednoznacznie zweryﬁkowana jedynie w opar-

ciu o prospektywne, randomizowane badania z kontrol¹

placebo . Aktualnie tocz¹ siê dwa takie badania – CORONA

i GISI-HF. Nied³ugo mo¿emy spodziewaæ siê og³oszenia ich

wyników.

Do tego czasu podjêcie decyzji o w³¹czeniu statyny do

terapii musi byæ oparte na innych przes³ankach. Poni¿ej

podsumowano wyniki badañ, które uzasadniaj¹ leczenie

statynami chorych z niewydolnoœci¹ serca.

narz¹dów, katabolizm i pog³êbianie siê objawów niewydol-

noœci serca.

Liczne prace eksperymentalne i badania kliniczne

wskazuj¹, i¿ statyny zmniejszaj¹ stopieñ aktywacji i dro-

g¹ ró¿nych mechanizmów ograniczaj¹ tkankowe efekty

biologicznego dzia³ania angiotensyny II. U zwierz¹t ¿ywio-

nych diet¹ wysokocholesterolow¹ terapia ﬂuwastatyn¹

powoduje zmniejszenie aktywnoœci enzymu konwertuj¹-

cego w œcianie naczyniowej [17]. Podobny efekt wykazano

po leczeniu simwastatyn¹ w miêœniu sercowym szczurów

z niewydolnoœci¹ serca spowodowan¹ eksperymentalnym

zwê¿eniem aorty [18]. Ekspresja enzymu konwertuj¹cego

zmniejsza siê w œródb³onku naczyniowym pod wp³ywem

stosowania atorwastatyny [19]. Terapia atorwastatyn¹ pro-

wadzi tak¿e do zmniejszenia ekspresji receptora typu 1 dla

angiotensyny II [20, 21]. Aktywacja tego receptora prowadzi

do wiêkszoœci niekorzystnych efektów biologicznych angio-

tensyny II. Poza wp³ywem na miêsieñ sercowy, terapia pra-

wastatyn¹ istotnie zmniejsza tak¿e odk³adanie kolagenu

w œródmi¹¿szu serca i naczyñ [22]. Wszystkie wymienione

wy¿ej dzia³ania statyn powoduj¹ ograniczenie stopnia za-

le¿nego od angiotensyny II przerostu i patologicznej prze-

budowy serca i naczyñ [18, 19, 23].

Patologiczna przebudowa powodowana jest tak¿e przez

inne hormony. Wymieniæ tutaj nale¿y przede wszystkim

noradrenalinê, wydzielan¹ na zakoñczeniach neuronów

sympatycznych, oraz endotelinê. Tak¿e w przypadku tych

hormonów stosowanie statyn mo¿e ograniczyæ biologiczne

skutki ich dzia³ania. Leczenie simwastatyn¹ królików z nie-

wydolnoœci¹ serca prowadzi do przywrócenia prawid³owej

równowagi pomiêdzy uk³adem sympatycznym a parasym-

patycznym, do zmniejszenia stopnia aktywnoœci neuro-

nów sympatycznych zaopatruj¹cych nerki i do zwiêkszenia

wra¿liwoœci baroreceptorów [24, 25]. Efekty te wystêpuj¹

jedynie u zwierz¹t z niewydolnoœci¹ serca, s¹ niezale¿ne od

stê¿enia cholesterolu. Mo¿na je natomiast wi¹zaæ ze zmniej-

szeniem ekspresji receptora typu 1 dla angiotensyny II

w oœrodkach naczynioruchowych oraz z zahamowaniem

powstawania wolnych rodników tlenowych.

Wymienione wy¿ej dzia³ania statyn mog¹ w istotny

sposób modyﬁkowaæ stopieñ neuroaktywacji, a przez to

korzystnie wp³ywaæ na przebudowê narz¹dów w niewydol-

noœci serca i pog³êbianie siê objawów klinicznych.

Statyny a proces zapalny

Istotnym ogniwem w patogenezie niewydolnoœci ser-

ca jest aktywacja zapalna. Na istnienie procesu zapalnego

wskazuje zwiêkszone stê¿enie prozapalnych cytokin, ta-

kich jak TNF- α , interleukina-1 β , interleukina-6. Jest on wraz

z neuroaktywacj¹ wspó³odpowiedzialny za dysfunkcjê œród-

b³onka, przerost naczyñ i negatywny efekt inotropowy [26,

27]. Jedn¹ z przyczyn aktywacji zapalnej jest przes¹czanie

z uszkodzonych zastojem ¿ylnym jelit endotoksyn bakte-

ryjnych [11, 28]. Aktywacja monocytów przez endotoksy-

ny bakteryjne nastêpuje za poœrednictwem specyﬁcznych

receptórów obecnych na powierzchni komórek. S¹ to tak

zwane receptory zabawkowe 4 (ang. toll-like 4 – TL-4).

Statyny a neuroaktywacja

Zasadniczym ogniwem w patogenezie niewydolnoœci

serca jest aktywacja neurohormonalna. Sk³adaj¹ siê na

ni¹ przede wszystkim pobudzenie uk³adu renina-agioten-

syna-aldosteron, uk³adu sympatycznego z hamowaniem

czêœci przywspó³czulnej, aktywacja wydzielania endoteli-

ny i wazopresyny. Neuroaktywacja uznawana jest za jeden

z zasadniczych mechanizmów powoduj¹cych przebudowê

292

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3)

BADANIA KLINICZNE I DOŒWIADCZALNE W CHOROBACH SERCA, P£UC I NACZYÑ

U zwierz¹t doœwiadczalnych, u których w wyniku manipu-

lacji genetycznej usuniêto te receptory, aktywacja zapalna

w przebiegu posocznicy odbywa siê znacznie ³agodniej [10].

Badania prowadzone na myszach dowodz¹, i¿ simwa-

statyna i atorwastatyna zmniejszaj¹ ekspresjê tych recep-

torów na powierzchni monocytów i hamuj¹ proces postre-

ceptorowj transmisji sygna³u [30]. Obserwacja ta sugeruje,

i¿ zmniejszenie stê¿enia cholesterolu pod wp³ywem statyny,

a wiêc zmniejszenie pojemnoœci buforuj¹cej lipoprotein dla

endotoksyn, nie musi prowadziæ do nasilenia aktywacji za-

palnej. Mniejszej zdolnoœci buforuj¹cej lipoprotein towarzy-

szyæ bêdzie ograniczona mo¿liwoœæ aktywacji monocytów

przez endotoksyny, poniewa¿ statyny zmniejsz¹ ekspresjê,

a tym samym dostêpnoœæ TL-4 dla endotoksyn.

Dane te znajduj¹ potwierdzenie w badaniach doku-

mentuj¹cych poprawê prze¿ycia zwierz¹t doœwiadczalnych

z rozwiniêt¹ posocznic¹, o ile wczeœniej zwierzêta te otrzy-

mywa³y statyny [30]. Równie¿ u ludzi z ciê¿kim zaka¿eniem

bakteryjnym, leczonych na oddzia³ach intensywnego nad-

zoru, prawdopodobieñstwo rozwoju posocznicy zmniejsza-

³o siê w przypadku wczeœniejszego leczenia statynami [31].

Poza wspomnianym wy¿ej hamowaniem ekspresji TL-4

na monocytach, statyny interferuj¹ z wewn¹trzkomórko-

wym przekazywaniem sygna³u z receptorów b³onowych,

w tym z receptorów dla TNF- α . Niezale¿nie od hamowania

przez statyny biologicznych skutków dzia³ania TNF- α , hamo-

wana jest tak¿e synteza interleukiny-6 [32]. W konsekwencji

maleje stymulacja przez tê cytokinê w¹trobowej produkcji

bia³ka ostrej fazy – CRP i jej stê¿enie zmniejsza siê.

Dzia³anie przeciwzapalne statyn, na które wskazuje-

zmniejszenie stê¿enia CRP, jest dobrze udokumentowane

w badaniach propspektywnych, randomizowanych, kon-

trolowanych za pomoc¹ placebo . Dla przyk³adu w badaniu

CARE, 5-letnie podawanie prawastatyny zmniejsza³o stê¿e-

nie CRP o blisko 40% [33]. Podobnie w badaniu PROVE-IT

TIMI-22 – wysokie dawki atorwastatyny powodowa³y znacz-

ne zmniejszenie stê¿enia CRP [34]. W obu badaniach wp³yw

statyn na aktywacjê zapaln¹ by³ niezale¿ny od modyﬁkacji

stê¿enia lipoprotein. Warto zwróciæ przy tym uwagê, i¿ stê-

¿enie CRP jest w niewydolnoœci serca skojarzone z gorszym

rokowaniem [35].

Wp³yw statyn na uk³ad odpornoœciowy jest wielopozio-

mowy i znacznie bardziej z³o¿ony. W eksperymentach zwie-

rzêcych udokumentowano miêdzy innymi, i¿ simwastatyna

i atorwastatyna modyﬁkuj¹ odpowiedź immunologiczn¹,

miêdzy innymi poprzez hamowanie aktywacji i proliferacji

limfocytów T [36].

Leki te interferuj¹ tak¿e w wa¿n¹ sk³adow¹ zapalenia,

jakim jest proces krzepniêcia. U zdrowych ochotników, któ-

rzy otrzymali wczeœniej 80 mg simwastatyny, podanie ma-

³ej dawki endotoksyny powodowa³o nie tylko zmniejszon¹,

w porównaniu z grup¹ kontroln¹, syntezê CRP, ale tak¿e frag-

mentu protrombiny i ca³kowicie blokowa³o syntezê czynni-

ka tkankowego. Zmniejszy³a siê równie¿ liczba agregatów

p³ytkowo-monocytarnych [37]. Poza wp³ywem na proces

krzepniêcia statyny okaza³y siê tak¿e lekami aktywuj¹cymi

ﬁbrynolizê [38] i hamuj¹cymi aktywacjê p³ytek [39].

Dzia³aniom przeciwzapalnym, dzia³aniom na poziomie

œródb³onka i w obrêbie komórek uk³adu immunologicznego

oraz efektom antykrzepliwym i przeciwp³ytkowym mo¿na

zapewne przypisaæ zmniejszenie prawdopodobieñstwa roz-

woju zapalenia p³uc u chorych z cukrzyc¹ leczonych statyna-

mi. Osoby nieotrzymuj¹ce tych leków zapada³y na zapalenie

znacznie czêœciej mimo braku ró¿nic w innych czynnikach

sprzyjaj¹cych zapaleniu [40]. Podobnie by³o w przypadku

leczenia schorzeñ nerek – prawdopodobieñstwo hospitaliza-

cji z powodu posocznicy u osób z przewlek³¹ chorob¹ nerek

otrzymuj¹cych statyny by³o w analizie retrospektywnej zna-

cz¹co mniejsze ni¿ u chorych nieotrzymuj¹cych statyn [41].

Spostrze¿enie to potwierdzono tak¿e w badaniu prospek-

tywnym w populacji bez choroby nerek [42].

Przedstawione dane sugeruj¹ znacz¹cy potencja³ sta-

tyn w redukcji nasilenia procesu zapalnego, co mo¿e mieæ

istotne znaczenie w ograniczaniu progresji objawów nie-

wydolnoœci serca i przek³adaæ siê na mniejsz¹ chorobowoœæ

i œmiertelnoœæ.

Statyny a czynność śródbłonka

Dysfunkcja œródb³onka, przejawiaj¹ca siê zmniejszon¹

odpowiedzi¹ dylatacyjn¹ na zwiêkszony przep³yw oraz zwiêk-

szon¹ sk³onnoœci¹ do wazokonstrykcji, jest istotnym sk³adni-

kiem patoﬁzjologii niewydolnoœci serca. Najogólniej mówi¹c,

dysfunkcja ta spowodowana jest przewag¹ dzia³ania czynni-

ków wazokonstrykcyjnych, przede wszystkim endoteliny 1,

nad czynnikami wazodylatacyjnymi. Najistotniejszy spoœród

czynników zapewniaj¹cych prawid³ow¹ funkcjê œródb³onka

jest tlenek azotu produkowany za poœrednictwem œródb³on-

kowego izoenzymu – syntazy tlenku azotu (eNOS).

Wp³yw statyn na czynnoœæ œródb³onka jest wielokie-

runkowy. Wykazano, i¿ statyny drog¹ posttranslacyjnego

mechanizmu zwiêkszaj¹ ekspresjê eNOS [43], redukuj¹ na-

tomiast ekspresjê kaweoliny – naturalnego inhibitora tlenku

azotu [44]. W eksperymentach zwierzêcych simwastatyna

za poœrednictwem kinazy powoduje zwiêkszenie produkcji

tlenku azotu i wyd³u¿a prze¿ycie œródb³onków [45]. Zwi¹zek

ten zaanga¿owany jest tak¿e w dzia³anie antyagregacyjne,

dzia³a przeciwzapalnie oraz hamuje proliferacjê. Zwiêkszenie

jego produkcji przez statyny mo¿e miêæ bardzo znacz¹ce po-

zytywne konsekwencje.

Z drugiej strony, statyny maj¹ zdolnoœæ do hamowania

syntezy zwi¹zków wazokonstrykcyjnych. Simwastatyna

i atorwastatyna powodowa³y zmniejszenie produkcji pre-

kursora pre-pro endoteliny 1 i redukowa³y stê¿enie endote-

liny 1 we krwi [46].

Wymienione dzia³ania to kolejny bardzo wa¿ny obszar

dzia³ania statyn, istotny z punktu widzenia patoﬁzjologii

niewydolnoœci serca.

Statyny a przebudowa serca i naczyń

Przebudowa serca, naczyñ oraz wszystkich narz¹dów

jest zasadnicz¹ przyczyn¹ postêpu niewydolnoœci serca.

Procesy te tocz¹ siê niezale¿nie od pierwotnej przyczyny

uszkodzenia serca. Mechanizmy tej przebudowy s¹ z³o¿o-

ne i obejmuj¹ dzia³anie hormonów i cytokin omówionych

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3)

293

Zastosowanie statyn w leczeniu chorych z niewydolnoœci¹ serca

powy¿ej. Wa¿nym elementem patologicznej przebudowy

narz¹dów jest aktywacja metaloproteinaz, szczególnie me-

taloproteinazy 1, 3 i 9. S¹ to enzymy proteolityczne, które

poprzez trawienie niektórych elementów strukturalnych

serca powoduj¹ jego postêpuj¹c¹ rozstrzeñ i utratê kurczli-

woœci. Statyny zmniejszaj¹ ekspresjê tych metaloproteinaz

w makrofagach, przez co przyczyniaj¹ siê do ograniczenia

rozstrzeni [47]. W eksperymentach na myszach z zawa³em

wywo³anym podwi¹zaniem têtnicy wieñcowej podawanie

ﬂuwastatyny zmniejszy³o stopieñ upoœledzenia kurczliwo-

œci i ograniczy³o rozstrzeñ lewej komory [48].

W innym eksperymencie u królików, u których drog¹

in¿ynierii genetycznej uzyskano fenotyp kardiomiopatii

przerostowej, zastosowanie atorwastatyny powodowa³o

zmniejszenie stopnia przerostu [49]. Sugeruje to wp³yw

statyn tak¿e na procesy przerostu i proliferacji kardiomio-

cytów. Tak¿e u ludzi zaobserwowano korzystny wp³yw sta-

tyn na przebudowê i czynnoœæ skurczow¹ lewej komory

w ró¿nych sytuacjach klinicznych. Dla przyk³adu, u cho-

rych z kardiomiopati¹ rozstrzeniow¹ atorwastatyna, poza

zmniejszeniem nasilenia aktywacji zapalnej, poprawia³a

równie¿ kurczliwoœæ lewej komory [50].

nizm to zmniejszenie wp³ywu mechanizmów wyzwalaj¹cych

arytmie oraz promowanie mechanizmów o dzia³aniu anty-

arytmicznym. Mo¿na tutaj mówiæ o hamowaniu aktywacji

zapalnej i adrenergicznej, o zmniejszaniu prawdopodobieñ-

stwa ostrego niedokrwienia z jednej strony i o zwiêkszaniu

stymulacji parasympatycznej z drugiej. Wszystkie te zjawiska

mog¹ przek³adaæ siê na zauwa¿aln¹ na poziomie klinicznym

mniejsz¹ czêstoœæ arytmii u pacjentów leczonych statynami.

Dowody na takie dzia³ania statyn s¹ liczne. W badaniu

MADIT II u chorych z wszczepionym kardiowerterem-deﬁbry-

latorem, stosuj¹cych statyny epizody czêstoskurczu komo-

rowego lub migotania komór wymagaj¹ce interwencji wsz-

czepionego urz¹dzenia wyst¹pi³y o 28% rzadziej [55]. Powrót

migotania przedsionków po udanej kardiowersji okazywa³

siê mniej prawdopodobny w przypadku leczenia statynami

[56]. W badaniu ARMYDA-3 zrandomizowano 200 pacjentów

poddawanych planowemu zabiegowi pomostowania aor-

talno-wieñcowego do leczenia atorwastatyn¹ lub placebo .

U chorych leczonych statyn¹ prawdopodobieñstwo wyst¹pie-

nia migotania przedsionków w okresie pooperacyjnym by³o

zredukowane a¿ o 61% [57]. W koñcu w badaniu DEFINITE

udokumentowano zmniejszenie ryzyka œmierci arytmicznej

u pacjentów stosuj¹cych statyny [58].

W mniej zaawansowanych klasach czynnoœciowych nie-

wydolnoœci serca nag³a œmieræ sercowa jest podstawow¹

przyczyn¹ zgonów, a obecnoœæ migotania przedsionków

wi¹¿e siê z gorszym rokowaniem i wiêksz¹ chorobowoœci¹

niezale¿nie od zaawansowania niewydolnoœci serca. Opisa-

ne powy¿ej dzia³ania statyn daj¹ kolejny argument na rzecz

stosowania statyn w niewydolnoœci serca.

Statyny a niedokrwienie

U pacjentów z niewydolnoœci¹ serca postêp niewydolno-

œci powodowany jest czêsto nastêpstwem kolejnych ostrych

zespo³ów wieñcowych [51]. Nawet u pacjentów bez udoku-

mentowanej klinicznie choroby niedokrwiennej serca w ba-

daniach autopsyjnych mia¿d¿yca têtnic wieñcowych i ostre

niedokrwienie jest zjawiskiem nader czêstym [52]. Wielokie-

runkowe dzia³ania statyn, w tym szczególnie hamowanie pro-

cesu zapalnego, zmniejszanie aktywnoœci metaloproteinaz w

obrêbie blaszek mia¿d¿ycowych, opisana powy¿ej poprawa

funkcji œródb³onka przyczyniaj¹ siê do zmniejszenia ryzyka

pêkniêcia blaszki z powstaniem ostrego niedokrwienia za-

jêtego obszaru [53]. Stabilizacja blaszek mia¿d¿ycowych jest

jednym z zasadniczych dzia³añ statyn, co przek³ada siê na

ich zdolnoœæ do zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczy-

niowym. We wszystkich, z dot¹d przeprowadzonych, du¿ych

badaniach randomizowanych odnotowywano zmniejszenie

chorobowoœci z przyczyn sercowo-naczyniowych, w tym

szczególnie z powodu choroby niedokrwiennej serca. Do-

bitnie dokumentuje to ostatnio opublikowana metaanaliza

ponad 90 000 chorych uczestnicz¹cych w prospektywnych,

randomizowanych badaniach klinicznych [54].

Bior¹c pod uwagê rolê, jak¹ odgrywa niedokrwienie

w pog³êbianiu siê przebudowy serca oraz zwi¹zek niedo-

krwienia ze œmiertelnoœci¹, mo¿na po raz kolejny uznaæ, i¿

dzia³anie statyn w tym obszarze stanowi mocn¹ przes³ankê

ich u¿ycia w leczeniu niewydolnoœci serca.

Statyny a czynność nerek

Nieprawid³owa czynnoœæ nerek zwi¹zana z hipoperfu-

zj¹, aktywacj¹ hormonaln¹ i skutkuj¹ca retencj¹ p³ynu s¹

podstawowymi cechami niewydolnoœci serca. Im mniejsza

perfuzja, ni¿sza ﬁltracja k³êbuszkowa, tym leczenie niewy-

dolnoœci serca trudniejsze, a rokowanie gorsze [59]. Statyny

zmniejszaj¹ szybkoœæ utraty ﬁltracji i efekt ten mo¿e mieæ

istotne znaczenie dla przebiegu klinicznego niewydolnoœci

serca. W badaniu HPS wzrost stê¿enia kreatyniny u chorych

przyjmuj¹cych przez 5 lat 40 mg simwastatyny by³ istotnie

mniejszy ni¿ u pacjentów otrzymuj¹cych placebo [5]. W ba-

daniu CARE tempo utraty ﬁltracji by³o mniejsze u osób le-

czonych prawastatyn¹, szczególnie u pacjentów, u których

ﬁltracja k³êbuszkowa by³a obni¿ona w chwili rozpoczêcia

badania [60].

Ochrona czynnoœci ﬁltracyjnej nerek mo¿e byæ jednym

z istotnych, aczkolwiek niedocenianych mechanizmów wa-

runkuj¹cych korzyœci kliniczne statyn w leczeniu niewydol-

noœci serca.

Statyny a arytmie

Antyarytmiczne dzia³anie statyn dyskutowane jest od da-

wana. Ich bezpoœredni mechanizm nie jest jasny, wskazywa-

nych jest kilka potencjalnych mo¿liwoœci. Po pierwsze, statyny

poprzez hamowanie patologicznej przebudowy i w³óknie-

nia mog¹ ograniczaæ powstawanie substratu arytmicznego

w obrêbie miêœnia sercowego. Drugi dyskutowany mecha-

Statyny a zapobieganie rozwojowi niewydol-

ności serca

Niewydolnoœæ serca jest koñcowym etapem d³ugotrwa-

³ego procesu, który rozpoczyna siê po zadzia³aniu na serce

czynnika szkodliwego. Nastêpnie dochodzi do wynikaj¹cego

z tego etapu zmian strukturalnych i czynnoœciowych w sercu,

a¿ do pojawienia siê objawów nietolerancji wysi³ku z zespo-

294

Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2007; 4 (3)

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: