LEKI TROMBOLITYCZNE I PRZECIWPŁYTKOWE
MONIKA SKRZYPIEC
· TYPY ZAKRZEPÓW
o BIAŁY- Charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych bez przetrwałego uniesienia odcinka ST. Do jego powstania dochodzi wskutek owrzodzenia lub płytkiego pęknięcia blaszki miażdżycowej. W miejscu uszkodzenia blaszki ma miejsce adhezja i agregacja płytek krwi. W efekcie tworzy się zakrzep bogaty w płytki, ubogi w fibrynę i krwinki czerwone.
o CZERWONY- Charakterystyczny dla ostrych zespołów wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST. Do jego powstania dochodzi wskutek głębokiego pęknięcia blaszki miażdżycowej. W ten sposób zostaje odsłonięty rdzeń lipidowy bogaty w czynnik tkankowy. W miejscu uszkodzenia blaszki ma miejsce aktywacja osoczowego układu krzepnięcia. Powstaje skrzeplina bogata w fibrynę i krwinki czerwone.
· TYP ZAKRZEPU, JAKI POWSTAJE W DANEJ JEDNOSTCE
CHOROBOWEJ DETERMINUJE RODZAJ ZASTOSOWANEGO LECZENIA
LEKI FIBRYNOLITYCZNE – PODZIAŁ:
I generacja:
• Streptokinaza
• Urokinaza
II generacja:
• Tkankowy aktywator plazminogenu (t-PA)
• APSAC (acylowany kompleks streptokinazy z plazminogenem ze śliny nietoperza)
• Prourokinaza
III generacja:
• Reteplaza
• Lanoteplaza
• Tenekteplaza
• Stafylokinaza
• Fibrolaza
I generacja- leki niewybiórcze, wywołują uogólnioną fibrynolizę
II generacja- leki te nie wykazują powinowactwa do krążącego plazminogenu. Do reakcji lek fibrynolityczny-plazminogen dochodzi
w obecności włóknika. Teoretycznie leki te przekształcają palzminogen w plazminę tylko na zakrzepach.
III generacja- związki będące dalszym udoskonaleniem cząsteczki tkankowego aktywatora plazminogenu.
STREPTOKINAZA
Wskazaniem do jej stosowania jest ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem załamka T (zawał mięśnia serca)
Badania potwierdzające korzyść z jej stosowania: GIBSI-1, ISSIS-2 (w badaniach tych wykazano zmniejszenie śmiertelności u chorych, którym podano streptokinazę w ciągu 6 godzin od wystąpienia pierwszych objawów odpowiednio o 23 i 30 %).
TKANKOWY AKTYWATOR PLAZMINOGENU
■ Wskazania:
♦ ostry zespół wieńcowy z przetrwałym uniesieniem ST (gdy są przeciwwskazania do streptokinazy lub u ludzi młodych z rozległym zawałem ściany przedniej)
♦ zator tętnicy płucnej
♦ niedokrwienny udar mózgu
Badania potwierdzające skuteczność tego leku: ASSET-1( zmniejszenie śmiertelności w porównaniu z placebo), GUSTO-1 ( śmiertelność chorych leczonych t-PA była o 14 % mniejsza w porównaniu z chorymi leczonymi streptokinazą. Stwierdzono jednak większą ilość udarów krwotocznych)
o Ma większe powinowactwo do fibryny
o Nie działa immunogennie
o Zmienia strukturę błonową płytki działając poprzez miejsce receptorowe Ib, co ma wpływ na zmniejszenie ilości płytek i krzepliwości krwi
o Podczas terapii tym lekiem trzeba stosować heparynę
o Azotany zwiększają klirens leku i zmniejszają jego działanie
RETEPLAZA
Lek nieimmunogenny, otrzymywany drogą inżynierii genetycznej
Badania INJECT i GUSTO-3 nie wykazały istotnej różnicy pomiędzy reteplazą a streptokinazą i tkankowym aktywatorem plazminogenu
TENEKTEPLAZA (TNK-tPA)
Lek nieimmunogenny, otrzymywany droga inżynierii genetycznej
W badaniu ASSENT-2 nie wykazano przewagi tenekteplazy nad tkankowym aktywatorem plazminogenu, wykazano natomiast, że stosowanie tego leku wiąże się z mniejszą ilością krwawień zewnątrzczaszkowych, co wynika z większej wybiórczości tego leku w stosunku do fibryny
HEPARYNA
NIEFRAKCJONOWANA
o Ma krótki okres półtrwania
o Wymaga podawania pozajelitowego
o Łączy się również z białkami innymi niż antytrombina III i jest hamowana przez czynnik płytkowy 4, co jest przyczyną oporności części chorych na ten lek
o Jest niejednorodna pod względem masy cząsteczkowej, aktywności antykoaguiacyjnej i właściwości farmakologicznych
o Wymaga kontroli PTT
o Osłabia działanie gentamycyny
o Glikozydy nasercowe i leki przeciwhistaminowe zmniejszają klirens leku i nasilają jego działanie
o Odtrutke stanowi siarczan protaminy
Normogram niefrakcjonowanej w dawkowania heparyny przeliczeniu na wagę pacjenta
Dawka początkowa
80 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 18 j/kg/h
APTT < 35 s
80 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 4 j/kg/h
APTT 35-45 s
40 j/kg we wstrzyknięciu (bolus) następnie wlew 2 j/kg/h
APTT 46-70 s
Bez zmian
APTT 71-90 s
Zmniejszyć pędkość wlewu o 2j/kg/h
APTT > 90 s
Wstrzymać wlew na godzinę, następnie zmnieiszyć prędkość wlewu o 3j/kg/h
HEPARYNY DROBNOCZĄSTECZKOWE
o Mają dłuższy okres półtrwania
o Są jednorodne
o Nie wymagają kontroli APTT z wyjątkiem chorych z patologiczna otyłością i niewydolnością nerek
o Wykazują aktywność przeciwpłytkową
o Maja działanie przeciwnowotworowe?
o Wyniki badań wskazują, że enoksaparyna może zastąpić heparynę niefrakcjonowaną w terapii wspomagającej leczenie fibrynolityczne tkankowym aktywatorem plazminogenu
o Aktualnie obowiązujące standardy dotyczące leczenia tenekteplazą zawierają enoksaparynę jako zalecaną terapię wspomagającą
HEPARYNY DOUSTNE
o N-acylowane aminokwasy tworzą niekowalencyjne wiązania z heparyną i w ten sposób ułatwiają jej wchłanianie z jelit.
o Leki te są aktualnie w trakcie badań klinicznych
ETAPY HOMEOSTAZY
■ Adhezja ( czynnik von Willebrandta za pośrednictwem: receptora GPIb wiąże płytki z uszkodzonym śródbłonkiem i warstwą podśródbłonkową; uczestniczą tu też receptory Gp Ia/IIb kolagenu oraz receptory fibronektyny i witronektyny)
■ Aktywacja (TXA2, kolagen, trombina, ADP, adrenalina i inne
■ Degranulacja (nasilenie agregacji- autokatalityczne- uwolnienie ADP, serotoniny, TXA2;, skurcz naczyń, uwalnianie czynników wzrostowych)
■ Agregacja (za pomocą receptora IIb IIIa-mostki fibrynogenowe)
Równocześnie dochodzi do aktywacji zewnatrzpochodnego szlaku krzepnięcia ( trombina potęguje kaskadę krzepniecia i jest agonistą płytek )
PODZIAŁ LEKÓW
PRZECIWPŁYTKOWYCH
o Hamujące aktywację płytek
§ Hamujące aktywację płytek zależną od tromboksany A2
· ASA
· Ridogrel
· Antagoniści receptora tromboksanu A2
§ Hamujące aktywację zależną od ADP
§ Hamujące aktywację zależną od trombiny
· -heparyna i heparyny frakcjonowane
· hirudyna, hirulug-bezpośrednie inhibitory trombiny
o Hamujące agregację płytek
· dożylne inhibitory receptora IIb/IIIa
· doustne inhibitory receptora IIb/Iii
o Hamujące adhezje płytek
KWAS
ACETYLOSALICYLOWY (ASA)
Efekt działania małych dawek ASA kumuluje się
Zahamowanie płytkowej COX odbywa się poprzez acetylację strategicznej grupy serynowej i jest nieodwracalne
ASA nie wywiera wpływu na inne właściwości płytek krwi, które nie zależą od TXA 2 takich jak: adhezja, aktywacja i agregacja wywołane przez kolagen, trąbinę i ADP
Działania niepożądane:
Zaostrzenie choroby wrzodowej (blokowanie syntezy PGI; u chorych z owrzodzeniem lub >10 nadżerkami błony śluzowej żołądka omeprazol skuteczniej wpływał na wygojenie zmian niż ranitydyna i misoprostol)
Krwawienia, przedłużone krwawienie miesiączkowe (lek trzeba odstawić na kilka dni przed zabiegami operacyjnymi)
Reakcje idiosynkrazji
Sporadycznie zaburzenia CUN, nerek, wątroby
POCHODNE TIENOPIRYDYNY
Hamują wiązanie ADP z receptorem selektywnie i nieodwracalnie
Stopień hamowania jest zależny od dawki
Czas wystąpienia maksymalnego efektu działania zależy od rodzaju leku:
-dla tiklopidyny występuje on po 3-5 dniach,
-dla klopidogrelu po 2 h
Neutropenia
Hipercholesterolemia
Małopłytkowość, niedokrwistość anaplastyczn...
Venuss20