G I S T.doc

GIST

Badania podjęte w latach 90. doprowadziły do zdefiniowania grupy nowotworów mezenchymalnych (mięsaków) podścieliska przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumor; GIST), innych niż nowotwory gładkokomórkowe (leiomyosarcoma) lub pochodzenia nerwowego (schwannoma). Mięsaki typu GIST są powszechniej rozpoznawane dopiero od 4-5 lat. Nowotwory te znane były do niedawna i rozpoznawane pod różnymi nazwami: łagodne - np. leiomyoma cellularis, leiomyoblastoma, a ich postacie złośliwe - np. leiomyosarcoma epithelioides. Obecnie unika się stosowania określenia "łagodny" GIST zastępując je "bardzo niskim stopniem agresywności", gdyż w nielicznych takich przypadkach przy dłuższym okresie obserwacji stwierdzano cechy uogólnienia choroby.

GIST wywodzą się najprawdopodobniej z prekursorów komórek rozrusznikowych nerwowych zwojów śródściennych (tzw. komórki Cajala). Niedawne odkrycie mutacji protoonkogenu C-KIT w komórkach nowotworowych pozwoliło na ich dokładniejsze usystematyzowanie. Następstwem mutacji C-KIT jest nadekspresja błonowego receptora c-kit. Wykrycie receptora (antygen CD117) metodą immunohistochemiczną (IHC) w tkance nowotworu stanowi najważniejsze kryterium w diagnostyce mikroskopowej.

Najistotniejsze czynniki rokownicze obejmują wielkość ogniska pierwotnego nowotworu i liczbę mitoz obserwowana w 50 polach widzenia w dużym powiększeniu Około 20-30% nowotworów typu GIST jest złośliwych. Z reguły łagodne są guzy żołądka do 5 cm, a jelita cienkiego do 2 cm, mające poniżej 5 mitoz na 50 pól widzenia mikroskopu (powiększenie 400 x), bez martwic.

*HPF - (ang. high power field) - pole w dużym powiększeniu.

Wielkość - określona jednym największym wymiarem guza (może różnić się nieco w materiale nieutrwalonym i utrwalonym oraz zależeć od osoby mierzącej). Istnieje ogólna, ale słabo udowodniona opinia, że - być może - kategorie wielkości przyjmowane dla guzów umiejscowionych w jelicie cienkim powinny być o 1-2 cm mniejsze od wyznaczonych dla innych GIST.

Dokładna częstość występowania GIST nie jest znana. Wynika to ze stosowania różnorodnej terminologii i różnic warsztatowych, co sprawia, że dane z różnych ośrodków są nieporównywalne.

Z dotychczasowych danych szacunkowych wiadomo, że guzy GIST występują z częstością 10-20 zachorowań na milion mieszkańców rocznie i stanowią około 2,2% złośliwych guzów żołądka. W co najmniej 30% przypadków przebieg tych nowotworów jest złośliwy. Przyjmuje się, że nie ma przewagi występowania tego schorzenia w zależności od płci, ale dane amerykańskie wykazują większą częstość występowania nowotworów GIST u czarnych kobiet niż u białych (0,6 vs. 0,1/100 000/rok). Guzy występują najczęściej między 30 a 60 rokiem życia, a u dzieci są bardzo rzadkie. Z szacunków tych wynika, że na całym świecie rocznie rozpoznaje się około 12 tysięcy nowych przypadków.

Odnosząc te szacunki do naszych warunków można ocenić, że rocznie w Polsce odnotowuje się od 400 do 700 nowych zachorowań na nowotwory GIST, z tego 120 - 200 to przypadki złośliwe.

Rodzinne występowanie guzów typu GIST jest zjawiskiem bardzo rzadkim. U członków rodzin, w których występowały guzy wykryto konstytucyjną mutację genu KITC, dlatego w każdym przypadku GIST należy zebrać wywiad rodzinny w kierunku guzów nowotworowych przewodu pokarmowego. Częstość nowotworów typu GIST w rodzinach z dziedziczoną mutacją genu KITC jest duża.

Grupę chorych zagrożonych nowotworów typu GIST stanowią członkowie rodzin, które cechuje dziedziczone występowanie neurofibromatozy typu1.(choroba Recklinghausena).

Objawy kliniczne GIST są niespecyficzne: bóle brzucha, objawy podniedrożności lub przewlekłego krwawienia z przewodu pokarmowego, wyczuwalny guz jamy brzusznej, czasami objawy "ostrego brzucha". Szczególnie niewielkie zmiany długo pozostają bezobjawowe i mogą być wykrywane przypadkowo. Część kobiet chorych na GIST jelita cienkiego jest operowana na oddziałach ginekologicznych ze wstępnym rozpoznaniem nowotworu narządu rodnego (lokalizacja w miednicy).

Średnia czasu trwania choroby (mierzona od daty pierwszej operacji wykonanej z intencją wyleczenia do daty ostatniej obserwacji) w grupie z rozsiewem mięsaka wynosi 41 miesięcy i różni się istotnie od średniej czasu trwania choroby w grupie bez nawrotu wynoszącej 17 miesięcy, co pośrednio wskazuje na możliwość oszacowania mediany czasu wystąpienia rozsiewu. Uzyskane wyniki i dane innych autorów sugerują, że okres bezobjawowy do wystąpienia rozsiewu może być długi z medianą ponad 2 lata.

Nawroty GIST dotyczą przede wszystkim jamy brzusznej. Przeważnie (54%) występują przerzuty do wątroby izolowane (22%) lub współistniejące z rozsiewem śródotrzewnowym (32%). Rozsiew śródotrzewnowy bez przerzutów do wątroby dotyczy około 31% chorych. W materiale CO-I nie obserwowano przerzutów do płuc. Tylko u nielicznych (15%) obserwowano nieoperacyjną wznowę miejscową, co korzystnie świadczy o chirurgicznych możliwościach miejscowo radykalnego wycięcia nowotworu.

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (gastrointestinal

stromal tumor – GIST) są rzadkimi nowotworami mezenchymalnymi, stanowiącymi

mniej niż 1% wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego.

Najczęściej występują w żołądku (ok. 70 proc.), rzadziej w jelicie cienkim

(20–30 proc.) oraz sporadycznie w jelicie grubym i przełyku. Wyjątkowo rzadko

pierwotnie umiejscowione są w krezce, jamie otrzewnowej i przestrzeni

zaotrzewnowej [1–4]. Przyjmuje się, że nowotwory te wywodzą się z komórek

śródściennych Cajala lub linii komórek macierzystych dla komórki mięśniowej

i komórki Cajala. Większość guzów stromalnych przebiega bezobjawowo

i są one wykrywane przypadkowo. Pozostałe dają niecharakterystyczne

dolegliwości bólowe i dyspeptyczne lub manifestują się krwawieniem

do przewodu pokarmowego. Zaawansowane przypadki mogą przebiegać

z objawami niedrożności lub przedziurawienia ściany przewodu pokarmowego.

W obrazie mikroskopowym są to guzy z komórek wrzecionowatych,

epitelioidalnych lub mają budowę mieszaną. Z powodu dużego podobieństwa

do innych guzów mezenchymalnych decydujące znacznie w rozpoznaniu

GIST mają badania immunohistochemiczne. Charakterystyczną cechą

GIST jest obecność wyraźnej, dodatniej reakcji z antygenem CD117, będącym

determinantą antygenową kinazy tyrozynowej receptora Kit. Większość

guzów wykazuje również dodatni odczyn z przeciwciałem CD34 (antygen

komórek macierzystych). W GIST CD117-ujemnych zalecane jest badanie

mutacji w genie c-Kit. Głównymi kryteriami złośliwości nowotworu są jego

wielkość i liczba figur podziału wg kryteriów Fletchera [5]. Przedoperacyjna

diagnostyka guzów często jest mało skuteczna i opiera się na badaniach

endoskopowych przewodu pokarmowego z biopsją, ultrasonografii jamy

brzusznej oraz ultrasonografii endoskopowej z biopsją aspiracyjną cienkoigłową,

tomografii komputerowej (computed tomography – CT) i rezonansie

magnetycznym (magnetic resonance imaging – MRI). Leczeniem z wyboru

jest chirurgiczne wycięcie guza. W przypadkach rozsiewu nowotworu

podścieliskowego przewodu pokarmowego CD117-dodatniego satysfakcjonujące klinicznie wyniki można uzyskać za pomocą imatinibu, nowoczesnej

terapii celowanej molekularnie [6]. Skuteczność leczenia monitoruje się

na podstawie wyników badań CT lub RMI. Nową metodą oceny odpowiedzi

na leczenie imatinibem jest pozytonowa tomografia emisyjna (positron

emission tomography – PET) z użyciem radioizotopu F-18-fluorodeoksyglukozy

(FDG) i połączenie PET z CT (PET/CT). U chorych z GIST badania te pozwalają

również na ocenę stopnia klinicznego zaawansowania nowotworu,

rozpoznanie nawrotu miejscowego i/lub przerzutów po leczeniu operacyjnym

oraz na prognozowanie przebiegu choroby [7–11].

GIST (gastrointestinal stromal tumor) jest nowotworem podścieliskowym

przewodu pokarmowego, pochodzenia mezenchymalnego. Nowotwory typu

GIST są rozróżniane od ok. 5 lat [1]. Cechą wyróżniającą i charakterystyczną

oraz ważnym kryterium diagnostycznym dla nowotworów GIST jest dodatnia

reakcja immunohistochemiczna przeciw antygenowi CD 117 [1–3]. Jest to

rzadki nowotwór przewodu pokarmowego, stanowiący mniej niż 1 proc. ogólnej

liczby nowotworów przewodu pokarmowego. Szacunkowe dane dotyczą-

ce Polski mówią o zachorowaniach na GIST 400–700 osób rocznie, z czego

120–200 przypadków to postać złośliwa nowotworu [4]. Choroba występuje

równie często u obu płci. Dotyczy głównie osób w wieku średnim i podeszłym, średnia zachorowań przypada na 50.–60. rok życia [1, 3].

GIST najczęściej umiejscowiony jest w żołądku – 60–70 proc. przypadków,

natomiast 20–30 proc. występuje w jelicie cienkim. W 10 proc. występuje

w innych częściach przewodu pokarmowego: w przełyku, jelicie grubym, odbytnicy

[1–3, 5]. Zdarza się lokalizacja guza GIST w sieci, krezce, okolicy zaotrzewnowej.

Rozmiary guzów GIST wynoszą od kilku milimetrów aż do 30

cm średnicy [5]. Wzrost guza ma charakter rozprężająco-naciekowy. Makroskopowo

guz tworzy najczęściej dobrze odgraniczoną pseudotorebkę. Przekrój

guza jest włóknisty, większe guzy wykazują w środku degenerację torbielowatą (pseudotorbiele) lub centralną martwicę krwotoczną [3]. Radykalne

leczenie chirurgiczne jest podstawową metodą, dającą szansę wyleczenia

chorych z mięsakiem podścieliska przewodu pokarmowego GIST [1, 3, 5].

Po radykalnym leczeniu chirurgicznym nawrót występuje w 60–70 proc.

przypadków. 5-letnie przeżycie po operacji waha się od 35 do 65 proc. [1, 5].

Jeżeli zmiana jest nieoperacyjna lub podczas operacji stwierdzono przerzuty,

to mediana przeżycia wynosi rok. GIST rozprzestrzenia się przez przerzuty

do wątroby lub/i rozrost wewnątrzbrzuszny (rozsiew śródotrzewnowy) [1].

Ważnym aspektem chemioterapii adjuwantowej nowotworów GIST jest zastosowanie

nowego leku – imanitibu, celowanego inhibitora kinazy tyrozynowej.

Lek ten jest modelowym przykładem nowej grupy chemioterapeutyków.

Odpowiedź na leczenie wynosi 70–90 proc., przy dobrej tolerancji leku [1, 3].

Odkrycia ostatnich kilku lat, dotyczące nowotworów GIST, ukazują postęp,

jaki dokonał się w dziedzinie onkogenezy i histogenezy nowotworów oraz

metod diagnostycznych i terapeutycznych.