Zalecana definicja wczesnego napadu objawowego

Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure
Ettore Beghi1*, Arturo Carpio2, Lars Forsgren3, Dale C. Hesdorffer4, Kristina Malmgren5, Josemir W. Sander6, Torbjorn Tomson7, W. Allen Hauser4
Epilepsia 2010; 51 (4): 671-675
Data utworzenia: 16.08.2010
Ostatnia modyfikacja: 17.08.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/03 

1 Mario Negri Institute, Mediolan, Włochy; 2 Department of Neurology, University of Cuenca, Cuenca, Ekwador; 
3 Department of Neurology, Umea University, Umea, Szwecja; 
4 Department of Epidemiology and Department of Neurology, Columbia University, Nowy Jork, Stany Zjednoczone; 
5 Göteborg University, Göteborg, Szwecja; 
6 UCL Institute of Neurology, Queen Square, Londyn, Wielka Brytania and SEIN - Epilepsy Institute of the Netherlands Foundation, Heemstede, Holandia; 7 Karolinska Institutet, Sztokholm, Szwecja; 
* ILAE Commission on Epidemiology; Subcommission on Definitions for Acute Symptomatic Seizure.

Tłumaczył dr med. Marek Bodzioch 
Skróty: ILAE - International League Against Epilepsy, OUN - ośrodkowy układ nerwowy

Zaakceptowano 8 lipca 2009 roku. Przyjęto do druku 3 sierpnia 2009 roku. Adres do korespondencji: W. Allen Hauser MD, GH Sergievsky Center, Columbia University, 630 West 168th Street, P & S Unit 16, Nowy Jork 10032, Stany Zjednoczone. E-mail: wah1@columbia.edu 
Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure, Ettore Beghi, Arturo Carpio, Lars Forsgren, Dale C. Hesdorffer, Kristina Malmgren, Josemir W. Sander, Torbjorn Tomson, W. Allen Hauser, Epilepsia 2010; 51 (4): 671-675 
Copyright © 2010 International League Against Epilepsy. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.

Wczesny napad objawowy (określany również jako napad prowokowany, odczynowy lub związany z sytuacją) występuje w czasie działania niekorzystnego czynnika układowego lub w bliskim związku czasowym z udokumentowanym niekorzystnym czynnikiem działającym na mózg.[1-3] Taką definicję opracowano na potrzeby badań epidemiologicznych. W uaktualnionej Klasyfikacji Padaczek i Zespołów Padaczkowych International League Against Epilepsy (ILEA)[1] wczesne napady objawowe sklasyfikowano jako "napady związane z sytuacją", zaliczając do tej samej kategorii także napady nie mające wyraźnej przyczyny. ILAE zdefiniowała niedawno padaczkę jako "chorobę cechującą się trwałą skłonnością do występowania napadów padaczkowych oraz neurobiologicznymi, kognitywnymi, psychologicznymi i społecznymi następstwami tego stanu"; definicja ta wymaga wystąpienia co najmniej jednego napadu padaczkowego.[4] Termin "trwała" wymaga jeszcze sprecyzowania, ale jeśli miałby się odnosić do wszystkich pacjentów ze strukturalnymi zmianami mózgu, obejmowałby większość napadów uznawanych zwyczajowo za wczesne objawowe. Z powodu trudności w przystosowaniu tej definicji na potrzeby badań epidemiologicznych Commission on Epidemiology and Prognosis ILAE podjęła decyzję o zachowaniu rozróżnienia między wczesnym napadem objawowym i napadem nieprowokowanym definiującym padaczkę. Najnowsze dane wskazują, że wczesne napady objawowe i napady nieprowokowane różnią się pod względem rokowania,[5] potwierdzając zasadność stosowanej definicji. W tym artykule przedstawiono wytyczne, które pomogą ustalić, kiedy napad należy sklasyfikować jako wczesny objawowy w badaniach epidemiologicznych. Nie uwzględniono wszystkich możliwych przyczyn wczesnego napadu objawowego, ponieważ niektóre z nich występują rzadko i najprawdopodobniej nie wpływają istotnie na wyniki badań epidemiologicznych. Nie omówiono także leków przepisywanych na receptę mimo znanego związku niektórych z nich z wczesnymi napadami objawowymi.[6]

W tym artykule przedstawiono ustalenia ekspertów poczynione w czasie spotkania w listopadzie 2004 roku i w toku telekonferencji odbywających się przez następne 2,5 roku. Komisja sformułowała definicję każdej kategorii wczesnego napadu objawowego w celu opracowania wytycznych dla badań epidemiologicznych. Autorzy dokonali przeglądu piśmiennictwa naukowego, a wyniki dyskusji przedstawiono w tym dokumencie. Raport został zaakceptowany przez ILAE Executive Committee. Wczesne napady objawowe różnią się pod wieloma ważnymi względami od padaczki. Po pierwsze, w odróżnieniu od padaczki można ustalić bezpośrednią przyczynę tych napadów wystarczającą do wykazania pewnego związku przyczynowo-skutkowego. Bliskie sąsiedztwo czasowe kolejno występujących zdarzeń czyni prawdopodobny związek wczesnego napadu objawowego z takimi stanami, jak uraz lub udar mózgu, jeżeli poprzedzają go one bezpośrednio lub występują równocześnie z nim. Za związkiem przyczynowo-skutkowym przemawia również zgodność biologiczna, jak w przypadku nagłego naruszenia integralności mózgu lub homeostazy metabolicznej w wyniku działania niekorzystnego czynnika. Często występuje efekt dawki (im silniejszy czynnik uszkadzający, tym większe ryzyko wystąpienia napadu). Nie wyliczono wartości ryzyka względnego, można jednak przyjąć, że jest ono bardzo duże. Po drugie, w przeciwieństwie do padaczki wczesne napady objawowe zwykle nie nawracają, co sprawia, że nie spełniają kryterium trwałej skłonności do napadów w nowej definicji. Niektóre osoby, u których wystąpiły wczesne napady objawowe, wykazują zwiększone ryzyko rozwoju padaczki w przyszłości, ale napady objawowe zwykle się nie powtarzają, o ile nie doszło do nawrotu wywołującego je czynnika.[7]

Większość chorych z wczesnymi napadami objawowymi nie wymaga przewlekłego leczenia przeciwpadaczkowego, mimo że takie leki mogą być u nich krótkotrwale stosowane do chwili ustąpienia ostrej przyczyny. Wczesny napad objawowy może również wystąpić u chorego na padaczkę. Przedmiotem przyszłych badań powinno być ustalenie, czy chorzy na padaczką obarczeni są większym ryzykiem wystąpienia takiego napadu w odpowiedzi na określony bodziec. Według autorów artykułu napady prowokowane i napady związane z sytuacją są synonimami wczesnych napadów objawowych. Padaczka odruchowa i światłowrażliwa to odrębne jednostki zdefiniowane na podstawie odpowiedzi na czynniki wyzwalające. Przeprowadzone badania poświęcone ocenie pozbawienia snu jako czynnika wyzwalającego napady u osób bez padaczki lub czynnika ryzyka napadów u chorych na padaczkę są niewystarczające. Proponowane kryteria wczesnego napadu objawowego są nieco arbitralne, stanowią jednak pierwszą próbę kodyfikacji poziomów ryzyka związanych z szerokim zakresem czynników wyzwalających.

Niewiele prac epidemiologicznych podaje częstość występowania napadów objawowych; dostępne dane wskazują, że napady te stanowią 34% wszystkich napadów bez gorączki.[8] Po dodaniu napadów związanych z gorączką odsetek ten zwiększa się do ok. 55%.[8] Przyczyną różnic między badaniami pod względem odsetka pacjentów z wczesnymi napadami objawowymi mogą być trudności w zdefiniowaniu tych napadów. Wczesne napady objawowe rzadko rejestruje się jako rozpoznanie; kodowana jest zwykle pierwotna przyczyna, co sprawia, że badania opierające się na analizie kodów ICD są mało wydajne, prowadząc prawdopodobnie do znacznego niedoszacowania tych napadów. Ponadto osoby, u których wystąpiły wczesne napady objawowe, rzadko pozostają pod długotrwałą opieką neurologa, a biorąc pod uwagę krótkotrwały charakter zaburzeń, badanie EEG może być w ich przypadku uznane za niewskazane lub niepotrzebne, co wyklucza również te źródła wyszukiwania przypadków. W badaniach ankietowych odróżnienie wczesnych napadów objawowych i napadów nieprowokowanych wymaga zastosowania odpowiednio skonstruowanego wywiadu. Z tego powodu mimo różnic między wczesnymi napadami objawowymi i padaczką pod względem przyczyn i rokowania w niektórych badaniach epidemiologicznych napady te klasyfikowano jako "padaczkę"[9] lub nie odróżniano ich od napadów nieprowokowanych.[10]

Różnicowanie napadów nieprowokowanych i wczesnych napadów objawowych

W tym artykule przedstawiono definicje różnicujące wczesne napady objawowe i napady nieprowokowane w celu systematycznej klasyfikacji przypadków i ustalenia rokowania.

Definicja wczesnego napadu objawowego

Wczesny napad objawowy jest zdarzeniem występującym w bliskim związku czasowym z ostrym czynnikiem metabolicznym, toksycznym, strukturalnym, zakaźnym lub zapalnym, działającym niekorzystnie na OUN. Odstęp między działaniem tego czynnika a wystąpieniem napadu może się zmieniać w zależności od sytuacji klinicznej. Terminu wczesny napad objawowy należy używać zamiast takich określeń, jak napad prowokowany, napad odczynowy lub napad związany z sytuacją.

Definicja napadu nieprowokowanego/padaczki

Napad nieprowokowany określa się jako napad występujący bez związku z możliwym wyzwalającym czynnikiem klinicznym lub występują później niż przewiduje definicja wczesnego napadu objawowego. Napady nieprowokowane różnią się od wczesnych napadów objawowych ryzykiem nawrotu i śmiertelnością w odniesieniu do wielu przyczyn.

Błędna kwalifikacja wczesnych napadów objawowych

Błędnej kwalifikacji wczesnych napadów objawowych jako napadów nieprowokowanych sprzyja podobny rozkład wiekowy występowania pierwszych napadów i niemal taka sama częstość występowania wczesnych napadów objawowych jak padaczki.[2,11,12] Poważnym wyzwaniem, szczególnie w krajach o słabiej rozwiniętej infrastrukturze medycznej, jest wykrycie wczesnych napadów objawowych i sklasyfikowanie ich jako odrębnych od napadów nieprowokowanych.

Czynniki wyłączone z analizy w tym artykule

W przedstawianej analizie nie uwzględniono czynników, które mogą wyzwalać napady u osób z potwierdzonym rozpoznaniem padaczki, takich jak pozbawienie snu lub stymulacja świetlna.

Ogólne zasady

Napad w sytuacji, gdy występują dwie przyczyny, z których jedna kwalifikuje napad jako wczesny objawowy 
Napad związany z działaniem ostrego czynnika u pacjenta, u którego wcześniej wystąpiły zdarzenia, mogące być przyczyną późnych napadów przekraobjawowych, należy klasyfikować jako wczesny napad objawowy, ponieważ obecna przyczyna jest bliższa czasowo. Przykładowo, napad występujący w związku czasowym ze świeżym udarem mózgu u pacjenta, który w przeszłości doznał urazu mózgu, należy sklasyfikować jako wczesny napad objawowy spowodowany udarem. Nawet jeżeli u pacjenta wcześniej rozpoznano padaczkę, napad spełniający kryteria wczesnego napadu objawowego należy sklasyfikować zgodnie z tymi kryteriami.

Swoiste przyczyny wczesnych napadów objawowych

Wczesne napady objawowe uwarunkowane zmianami strukturalnymi lub metabolicznymi związanymi z ostrym uszkodzeniem OUN (takim jak udar lub uraz mózgu) należy klasyfikować jako odrębne od napadów nieprowokowanych występujących po stabilizacji stanu klinicznego. Taka definicja jest uzasadniona biologicznie, ponieważ wczesne napady objawowe i napady nieprowokowane mają różne rokowanie.[5] Za wczesne objawowe uznaje się napady występujące w ciągu 7 dni po epizodzie naczyniomózgowym,[13,14]urazowym uszkodzeniu mózgu, w tym wewnątrzczaszkowym zabiegu chirurgicznym,[13,15] lub zakażeniu OUN.[16] W przypadku urazowego uszkodzenia mózgu ten czas może być dłuższy u pacjentów z krwiakiem podtwardówkowym bez znanego urazu w chwili rozpoznania krwiaka. Podobnie za wczesne objawowe uznaje się napady związane z malformacją tętniczo-żylną w czasie świeżego krwawienia. W przypadku zakażeń OUN wczesne napady objawowe mogą wystąpić później niż po 7 dniach, jeżeli utrzymują się zmiany kliniczne i laboratoryjne. Wczesne napady objawowe występują w przebiegu wielu chorób zakaźnych: w przypadku stwierdzenia w badaniach neuroobrazowych co najmniej jednego pasożyta w fazie przejściowej lub zwyrodnieniowej wągrzycy OUN, w przypadku malarii przebiegającej z gorączką, w czasie leczenia gruźliczaka lub ropnia mózgu lub w okresie świeżej infekcji albo ciężkich zaburzeń metabolicznych w przebiegu zakażenia HIV. Wczesny napad objawowy może być pierwszym objawem stwardnienia rozsianego lub wystąpić w ciągu 7 dni od początku rzutu. Takie napady występują również w aktywnej fazie innych chorób autoimmunologicznych. Wszystkie napady występujące w przebiegu wrodzonej toksoplazmozy lub choroby Creutzfeldta i Jakoba klasyfikuje się jako późne objawowe, a występujące u pacjentów z chorobami neurozwyrodnieniowymi w starszym wieku jako postępujące objawowe.

Wczesne napady objawowe związane z zaburzeniami metabolicznymi i toksycznymi oraz innymi chorobami układowymi

Zaburzenia metaboliczne wyzwalające napady 
Zaburzenia homeostazy metabolicznej często prowadzą do wystąpienia napadów. Ustalając wartości odcięcia dla zaburzeń metabolicznych, usiłowano ograniczyć liczbę przypadków fałszywie dodatniego rozpoznania wczesnego napadu objawowego (kiedy zaburzenia metaboliczne nie są prawdziwą przyczyną napadu), zwiększając swoistość kosztem czułości. Prawdopodobieństwo wystąpienia napadu w następstwie zaburzeń metabolicznych może zależeć od tempa narastania nieprawidłowości: im szybciej się one rozwijają, tym większe jest ryzyko napadu17. Oznaczenia laboratoryjne stanowiące podstawę klasyfikacji napadu należy wykonać w próbce krwi pobranej w okresie jego wystąpienia; w praktyce w ciągu 24 h po napadzie, kiedy można przyjąć, że nieprawidłowości są podobne, jak w chwili jego wystąpienia. 
Przeszukując piśmiennictwo medyczne dotyczące zaburzeń metabolicznych i napadów lub stanu padaczkowego, znaleziono jedynie opisy przypadków, przedstawiające w większości tylko wartości średnie z odchyleniem standardowym. Ze względu na brak wiarygodnych danych dotyczących wartości odcięcia proponuje się odcięcie wartości skrajnych, zanim przyszłe badania nie dostarczą dokładniejszych danych (tab.). Wartości odcięcia przyjęto arbitralnie, tylko częściowo opierając się na danych z piśmiennictwa.[17-19] Podejrzewając wczesny napad objawowy spowodowany zaburzeniami metabolicznymi w sytuacji, gdy wyniki badań laboratoryjnych nie przekraczają wartości odcięcia, nie należy klasyfikować takiego napadu jako wczesny objawowy. Nie oznacza to jednak, że taki napad należy sklasyfikować jako nieprowokowany. Napad ten będzie można prawdopodobnie zaliczyć do kategorii "nieznane", wykluczając padaczkę. Ustalenie bardziej wiarygodnych wartości odcięcia będzie wymagało przeprowadzenia w przyszłości badań swoistych dla tego zagadnienia.

Tabela. Proponowane wartości odcięcia w przypadku wczesnych napadów objawowych w przebiegu najczęstszych zaburzeń metabolicznych

Niedotlenienie mózgu 
Podobnie jak w przypadku chorób naczyń mózgowych, napady pojawiające się w ciągu tygodnia po wystąpieniu encefalopatii niedotlenieniowej należy klasyfikować jako wczesne objawowe, dopóki nie zostaną uzyskane dokładniejsze dane.

Napady związane z lekami i substancjami toksycznymi

Alkohol 
Odstawienie alkoholu i leków oraz zatrucie alkoholem 
Przesłankami wczesnych napadów objawowych związanych z odstawieniem alkoholu są: przewlekłe nadużywanie alkoholu w wywiadzie, niedawne zmniejszenie spożycia nadużywanego alkoholu oraz uogólniony napad toniczno-kloniczny z innymi objawami odstawienia, takimi jak drżenie, pocenie się i tachykardia. Napad musi wystąpić w ciągu 7-48 h po ostatnim spożyciu alkoholu. Jeżeli pacjent spożywał ostatnio alkohol w nadmiarze, ale w wywiadzie brak danych o przewlekłym nadużywaniu alkoholu, związek napadu z odstawieniem alkoholu należy ustalić na podstawie oceny klinicznej. Napad występujący w przypadku ostrego zatrucia alkoholem[20,21] (po spożyciu bardzo dużej ilości alkoholu) jest spowodowany prawdopodobnie narażeniem na alkohol. Wczesne napady objawowe mogą również wystąpić po odstawieniu barbituranów lub pochodnych benzodiazepiny.

Środki odurzające 
Napady uznaje się za wczesne objawowe w zależności od prawdopodobieństwa wystąpienia napadu pod wpływem określonej substancji. Duże prawdopodobieństwo dotyczy kokainy (kraka) w przypadku wykrycia metabolitów w moczu lub krwi, a także norpetydyny, petydyny, metakwalonu, glutarymidu, środków pobudzających przyjętych w nadmiarze (np. metylenodioksymetamfetaminy) i substancji wziewnych. Umiarkowane prawdopodobieństwo dotyczy środków halucynogennych i pyłu anielskiego (fencyklidyny, PCP). Małe prawdopodobieństwo dotyczy heroiny i marihuany.

Napady związane z chorobą gorączkową 
Drgawki gorączkowe u dzieci są dobrze scharakteryzowane, poszczególne badania różnią się jednak kryterium temperatury ciała. Proponujemy przyjąć jako temperaturę minimalną 38,5°C[22], modyfikując ją w przypadku próby obniżenia temperatury ciała za pomocą leków przeciwgorączkowych lub innych metod. Pierwszy epizod drgawek gorączkowych rzadko występuje >5. rż., dane epidemiologiczne przemawiają jednak przeciwko stosowaniu górnej granicy wieku występowania drgawek gorączkowych u dzieci.

Przyszłe działania

Przedstawione kryteria stanowią wytyczne klasyfikacji wczesnych napadów objawowych. Podstawą każdego zalecenia są najbardziej wiarygodne dane dostępne w czasie opracowywania tego raportu. Pożądane jest przeprowadzenie systematycznych badań, umożliwiających dokładniejsze określenie każdej omawianej zależności. W odniesieniu do niekorzystnych czynników działających na układ nerwowy konieczne jest dokładniejsze określenie związku czasowego napadu z ostrym zdarzeniem wyzwalającym; może w tym pomóc uwzględnienie czynników klinicznych związanych z czynnikami uszkadzającymi (np. ciężkość urazu głowy lub obszar uszkodzenia w chorobie naczyń mózgowych). W przypadku czynników metabolicznych i toksycznych pożądane są dalsze badania, umożliwiające ustalenie czasu, kiedy może wystąpić wczesny napad objawowy, oraz określenie bezwzględnych wartości wskaźników zaburzeń metabolicznych i toksycznych. W przyszłych badaniach należy również ustalić rokowanie w tej grupie napadów.

Podziękowania

Autorzy potwierdzają, że zapoznali się ze stanowiskiem czasopisma "Epilepsia" dotyczącym etycznych aspektów publikacji i oświadczają, iż artykuł ten jest zgodny z tymi wytycznymi Konflikt interesów: Ettore Beghi - firmy farmaceutyczne sponsorujące badania (Janssen-Cilag, EISAI, Sanofi-Aventis, Sigma-Tau i UCB Pharma) i udział w spotkaniach naukowych (EISAI, Sanofi-Aventis i UCB Pharma), Arturo Carpio - brak, Lars Forsgren - wynagrodzenia za konsultacje od firm Orion Pharma, Pfizer i UCB Pharma, Dale Hesdorffer - pokrycie kosztów dojazdu na spotkanie naukowe (UCB Pharma), Kristina Malmgren - rada naukowa cyklu spotkań edukacyjnych planowanych przez firmę UCB w Szwecji, Ley Sander - granty na badania naukowe, honoraria, wynagrodzenie za konsultacje i pokrycie kosztów podróży (różne firmy farmaceutyczne, w tym Pfizer, UCB, Eisai, Janssen-Cilag i Sanofi-Aventis), Torbjorn Tomson - otrzymał granty na badania naukowe i/lub wynagrodzenie za wykłady (Eisai, GlaxoSmithKline, Janssen-Cilag Novartis, Sanofi-Aventis, Pfizer, i UCB), W. Allen Hauser - konsultacje na rzecz firm Pfizer, Ovation i Valiant.

Piśmiennictwo

1. Commission on Classification Terminology of the International League Against Epilepsy: A revised proposal for the classification of epilepsy and epileptic syndromes. Epilepsia 1989; 30: 389-399. 
2. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T.: Prevalence of epilepsy in R...