200308_poszukiwanie_ko.pdf

korzeni raka

Nowe wyniki badaƒ dajà lekarzom nadziej´

na skuteczne zwalczanie nowotworów z∏oÊliwych

W. Wayt Gibbs

Powszechnie wiadomo, ˝e dym papierosowy, nadmierne opalanie si´

CHROMOSOMY W TA¡CU: doskona∏a

choreografia dzielàcej si´ komórki.

B∏´dy uszkadzajàce chromosomy

lub sprawiajàce, ˝e potomnym komórkom

przekazywana jest niew∏aÊciwa liczba

chromosomów, mogà mieç, wed∏ug nowych

teorii, zasadniczy wp∏yw na rozwój raka

we wczesnych stadiach.

czy kontakt z azbestem zwi´kszajà ry-

zyko zachorowania na raka. Do tych

czynników trzeba te˝ zaliczyç cz´ste je-

dzenie mi´sa z rusztu i przebycie pew-

nych zaka˝eƒ wirusowych (np. papillo-

mawirusem). Na dzia∏anie tych kancero-

genów nara˝ona jest wi´kszoÊç ludzi,

ale tylko u nielicznych rozwijajà si´

groêne nowotwory. Co wi´c bezpoÊred-

nio powoduje raka?

Prawdopodobnie nie ma jednej przy-

czyny. Przed 10 laty wielu genetyków

uwa˝a∏o, ˝e nauka bliska jest udziele-

nia ostatecznej odpowiedzi na to pyta-

nie. Sàdzono wówczas, ˝e rak jest wyni-

kiem licznych mutacji zmieniajàcych

okreÊlone fragmenty DNA komórki, a

tym samym bia∏ka kodowane przez

uszkodzone geny. W komórce znajdujà

si´ dwa rodzaje obszarów DNA zwiàza-

ne z nowotworami. Pierwszy z nich za-

wiera tzw. geny supresorowe nowotwo-

rów. W normalnych warunkach kontro-

lujà one podzia∏y komórkowe, ale ich

uszkodzenie powoduje utrat´ tej kon-

troli. Drugi rodzaj to tzw. onkogeny, po-

budzajàce rozwój komórek. Mutacje w

tych genach powodujà, ˝e sà one w sta-

nie ciàg∏ej aktywnoÊci.

Niektórzy badacze do dziÊ sàdzà, ˝e

w∏aÊnie tego typu mutacje sà pierwotnà

przyczynà wszystkich odmian ludzkiego

raka. Jednak wielu naukowców coraz

cz´Êciej kwestionuje t´ teori´. Ich zda-

niem, zmiany dotyczà zbyt ma∏ej liczby

genów. Nikt nie przeczy, ˝e nowotwór

z∏oÊliwy jest w ostatecznym rachunku

chorobà zwiàzanà z wadami w DNA. Jed-

nak biolodzy odkryli tak˝e inne anoma-

lie w jàdrach rakowaciejàcych komórek.

Cz´sto znikajà lub sà dublowane ca∏e

chromosomy, a ich fragmenty sà prze-

mieszane, uci´te lub sklejone. Zachodzà

zmiany w sk∏adzie chemicznym DNA lub

tzw. bia∏ek histonowych, wokó∏ których

nawini´te sà jego nici. W jakiÊ sposób

powoduje to wy∏àczenie istotnych genów.

Co ciekawe, w przeciwieƒstwie do muta-

cji proces ten jest odwracalny.

Obecnie wi´kszoÊç badaczy uwa˝a,

˝e prawdopodobnie jest kilka przyczyn

rozwoju choroby nowotworowej. Licz-

ne uszkodzenia powodujà, ˝e komórki

nagle mno˝à si´ niczym chwasty i po-

jawiajà w nieoczekiwanych miejscach.

Zebrane dane pozwoli∏y sformu∏owaç

co najmniej trzy konkurencyjne hipote-

zy opisujàce proces przemiany zdrowej

tkanki w agresywny nowotwór. Autorzy

tych teorii kwestionujà dominujàcy po-

glàd, ˝e choroba nowotworowa jest pro-

duktem okreÊlonego stanu genetyczne-

go komórek. Twierdzà, ˝e bardziej

obiecujàce jest podejÊcie do raka jako

procesu chaotycznego, ∏àczàcego dzia-

∏anie praw Murphy’ego i Darwina: je-

Êli coÊ mo˝e si´ zepsuç, to na pewno si´

zepsuje, a w Êrodowisku, w którym to-

czy si´ walka o przetrwanie, prze˝yjà i

rozmno˝à si´ najlepiej przystosowani.

Choç teorie te opierajà si´ na wspól-

nym za∏o˝eniu, prowadzà do ró˝nych

SIERPIE¡ 2003 ÂWIAT NAUKI 25

wniosków dotyczàcych terapii. Niektó-

rzy badacze sugerujà, ˝e chorobom no-

wotworowym mogà skutecznie zapobie-

gaç dok∏adniejsze badania przesiewowe,

odpowiednia dieta i nowe, a czasem na-

wet istniejàce ju˝ leki (np. aspiryna). In-

ni zdecydowanie temu zaprzeczajà.

Komórki rakowe nieustannie si´ roz-

mna˝ajà, podczas gdy ich zdrowe sà-

siadki spokojnie oczekujà na odpowied-

ni sygna∏ chemiczny. Nowotworowe

kole˝anki nie potrzebujà takiego pole-

cenia, jednoczeÊnie ignorujà nakazy:

przestaƒ si´ dzieliç, wydawane przez

uciskane tkanki i przez w∏asne mecha-

nizmy starzenia si´. Wielokrotne podzia-

∏y sprawiajà, ˝e cz´Êç komórek zostaje

odsuni´ta od naczyƒ krwionoÊnych, któ-

re dostarczajà tlen i substancje od˝yw-

cze. W zdrowych tkankach taka streso-

wa sytuacja uruchamia mechanizmy

czaj mo˝na usunàç chirurgicznie, ale

przerzuty wywo∏ujà zgon u dziewi´ciu

na dziesi´ciu chorych. WÊród komórek

nowotworowych znajduje si´ „elita“, któ-

ra mo˝e oddzieliç si´ od pierwotnego

guza i przenosiç wraz z uk∏adem krwio-

noÊnym w inne miejsca organizmu. T´

umiej´tnoÊç wykazujà tylko nieliczne

komórki. Niestety, to wystarczy. Obec-

nie wiele przypadków raka jest diagno-

zowane dopiero w fazie przerzutów.

W USA dotyczy to 72% przypadków ra-

ka p∏uc, 57% przypadków raka okr´˝-

nicy i odbytu i 34% przypadków raka

Oznaki z∏oÊliwoÊci

WIARYGODNA TEORIA powstawania raka

powinna wyjaÊniaç, dlaczego chorujà

na nià g∏ównie starsi ludzie. I dlaczego

nie wszyscy na nià umierajà. Z wiekiem

ryzyko zachorowania na raka roÊnie. U

Guzy lite u doros∏ych pacjentów wyglàdajà pod mikroskopem,

jakby ktoÊ zdetonowa∏ bomb´ w jàdrze komórki

William C. Hahn, Dana-Farber Cancer Institute

siedemdziesi´ciolatka jest w przybli˝e-

niu stokrotnie wi´ksze ni˝ u dziewi´t-

nastolatka. A jednak wi´kszoÊç ludzi do-

˝ywa staroÊci, nie zapadajàc na nowo-

twory z∏oÊliwe.

Biolodzy szacujà, ˝e utrzymanie ludz-

kiego organizmu w dobrym stanie przez

80 lat wymaga wspó∏dzia∏ania po-

nad 10 16 komórek. Skoro ka˝da z nich

mo˝e daç poczàtek nowotworowi,

dlaczego tylko cz´Êç ludzi zachoruje na

tyle powa˝nie, by zwróci∏o to uwag´

lekarzy?

Jedno z mo˝liwych wyjaÊnieƒ za-

k∏ada, ˝e komórka rakowa ma kilka nie-

zwyk∏ych cech. „Musi zostaç zaburzo-

nych pi´ç czy szeÊç ró˝nych systemów

regulacyjnych, by normalna komórka

zmieni∏a si´ w rakowà” – twierdzi Ro-

bert A. Weinberg z Whitehead Institute

w Massachusetts Institute of Techno-

logy. W listopadzie ub.r. opublikowa∏ on

wspólnie z Williamem C. Hahnem z Da-

na-Farber Cancer Institute w Bostonie

przeglàdowy artyku∏ na ten temat.

samozniszczenia, ale komórki rakowe

nie chcà umieraç. JakimÊ sposobem uda-

je im si´ uniknàç programowanego sa-

mobójstwa (apoptozy). Dzi´ki temu sta-

jà si´ nieÊmiertelne. Co wi´cej, udaje im

si´ nak∏oniç okoliczne naczynia krwio-

noÊne, by wytworzy∏y potrzebnà im do

˝ycia infrastruktur´. Wszystkie komór-

ki rakowe majà te˝ powa˝ne problemy

z w∏asnym DNA, dlatego wi´kszoÊç z

nich szybko ginie. Te, które przetrwajà,

dzielà si´ w nieskoƒczonoÊç – nowotwór

przecie˝ musi rosnàç. W jaki sposób ko-

mórki osiàgajà ten cel? M.in. manipu-

lujàc telomerami – strukturami z DNA i

bia∏ek, pozbawionymi genów, chronià-

cymi koƒce ka˝dego chromosomu.

Nowotwory, które opanowa∏y powy˝-

sze umiej´tnoÊci, stanowià powa˝ny

problem, ale prawdopodobnie nie sà

jeszcze zabójcze. Dopiero szósta umie-

j´tnoÊç – wnikanie w sàsiadujàce tkan-

ki i tworzenie przerzutów do odleg∏ych

cz´Êci organizmu – czynià z raka cho-

rob´ Êmiertelnà. Lokalne guzy zazwy-

piersi. Na tym etapie rokowania sà ju˝

zwykle z∏e.

Diagnoz´ mo˝na b´dzie przyÊpieszyç,

kiedy lekarze lepiej poznajà poszczegól-

ne etapy rakowacenia komórki. Obecnie

naukowcy zasadniczo zgadzajà si´, ˝e ce-

chy chorych komórek mo˝na ju˝ okre-

Êliç. Trwa natomiast o˝ywiona dyskusja

na temat przyczyn i kolejnoÊci zmian.

Porzàdek w chaosie

PRZEZ OSTATNIE 25 LAT dominowa∏ poglàd,

˝e rozwój nowotworów jest wynikiem

skokowo przebiegajàcych procesów mu-

tacji i ekspansji. Uszkodzenie materia∏u

genetycznego komórki usuwa bàdê unie-

czynnia gen supresorowy nowotworów

(hamujàcy ich powstawanie) – do naj-

lepiej znanych nale˝à RB , p53 i APC

– tym samym blokujàc prawid∏owe dzia-

∏anie bia∏ek. W normalnych warunkach

zapewniajà one nienaruszalnoÊç geno-

mu i kierujà procesem podzia∏ów ko-

mórkowych. W innym przypadku mu-

tacja mo˝e wzmóc aktywnoÊç onkogenu

– na przyk∏ad BRAF , c-fos lub c-erbb3 –

kodujàcego bia∏ka pobudzajàce komór-

k´ do rozmna˝ania si´.

Zmiany w genach zwiàzanych z ra-

kiem nadajà komórce jedno lub wi´k-

szà liczb´ wymienionych wczeÊniej

„nadzwyczajnych uprawnieƒ”. Komór-

ka przekazuje anomalie „potomstwu”,

które staje si´ czymÊ w rodzaju armii

klonów rozrastajàcej si´ do granic mo˝-

liwoÊci. W którymÊ momencie kolej-

na losowa mutacja usuwa nast´pnà

przeszkod´, inicjujàc dalszà eksplozj´

wzrostu.

Przeglàd / Skàd si´ bierze rak?

n Rak jest chorobà genetycznà. Komórki, w których zasz∏y zmiany w strukturze DNA,

czasem zyskujà „specjalne uprawnienia”, takie jak zdolnoÊç rozwijania si´ w dowolnym

otoczeniu i dzielenia w nieskoƒczonoÊç.

n Cz´Êç naukowców od dawna koncentruje si´ na nielicznych genach zwiàzanych z rakiem.

Sàdzà, ˝e to w∏aÊnie one sà czynnikiem decydujàcym o przekszta∏ceniu si´ zdrowych

komórek w nowotwór z∏oÊliwy.

n Ostatnio pojawi∏y si´ teorie kwestionujàce ten poglàd. Jedna z nich zak∏ada,

˝e przyczynà jest za∏amanie si´ mechanizmów powielania lub naprawy DNA prowadzàce

do tysi´cy losowych mutacji w komórkach. Inna hipoteza mówi, i˝ uszkodzenie kilku

„genów g∏ównych” zniekszta∏ca chromosomy, a trzecia koncepcja uznaje nieprawid∏owà

liczb´ chromosomów w komórce za prawdopodobne pierwsze stadium rakowacenia.

26 ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

SZEÂå DIABELSKICH MOCY

1. WZROST PRZY BRAKU

SYGNA¸ÓW INICJUJÑCYCH

ROZMNA˚ANIE

Wi´kszoÊç normalnych komórek

czeka z podzia∏em na odpowiednià

informacj´ z zewnàtrz. Komórki

rakowe ( ilustracja ) cz´sto wysy∏ajà

swoje w∏asne sygna∏y.

2. WZROST MIMO ZAKAZU

Kiedy rozrastajàcy si´ guz ( ˝ó∏ty )

uciska sàsiadujàce tkanki, wysy∏ajà

one chemiczne sygna∏y, które majà

powstrzymaç komórki od dalszych

podzia∏ów. Nowotwór ignoruje

takie polecenia.

3. WY¸ÑCZENIE MECHANIZMÓW

SAMOZNISZCZENIA

W zdrowych komórkach uszkodzenia

genetyczne przekraczajàce pewien

poziom krytyczny aktywujà

zaprogramowane samobójstwo.

Komórki rakowe ( liliowy ) oszukujà

ten mechanizm, choç niektóre

elementy uk∏adu odpornoÊciowego

( pomaraƒczowy ) mogà je zmusiç

do samozniszczenia.

5. NIEÂMIERTELNOÂå

Zdrowe komórki mogà si´ podzieliç

najwy˝ej 70 razy. Komórki

nowotworowe potrzebujà wi´kszej

liczby podzia∏ów, by wytworzyç guz.

Obchodzà wi´c zabezpieczenia, takie

jak telomery ( ˝ó∏ty ) znajdujàce si´

na koƒcach chromosomów ( niebieski ).

To prze∏amuje barier´ ograniczajàcà

zdolnoÊç do rozmna˝ania.

4. UMIEJ¢TNOÂå STYMULOWANIA

ROZWOJU NACZY¡

KRWIONOÂNYCH

Aby si´ rozwijaç, nowotwór potrzebuje

tlenu i sk∏adników od˝ywczych.

Uzyskuje je, zmuszajàc przebiegajàce

w pobli˝u naczynia krwionoÊne

do wytwarzania nowych odga∏´zieƒ

( bràzowe odcinki ) przenikajàcych

rosnàcy guz.

6. ZDOLNOÂå TWORZENIA PRZERZUTÓW

I ATAKOWANIA INNYCH TKANEK

Rak staje si´ zwykle groêny dla

˝ycia, gdy zablokuje mechanizmy

ograniczajàce jego obecnoÊç

do organu, w którym powsta∏.

Pojawiajà si´ przerzuty

( pomaraƒczowy i ˝ó∏ty ), które

w pewnym momencie zak∏ócajà

prawid∏owe funkcjonowanie

ca∏ego organizmu.

Chromosomy ka˝dej naszej komórki

(z wyjàtkiem rozrodczych) sà zdublo-

wane. W parze jeden zawsze pochodzi

od matki, drugi od ojca. Dzi´ki temu w

komórce sà dwie kopie (lub inaczej alel-

le) tego samego genu. Chroni to jà przed

szkodliwym wp∏ywem mutacji. JeÊli je-

den gen nie dzia∏a, zawsze pozostaje

drugi.

Niestety, aby zaktywizowaç na przy-

k∏ad onkogen, wystarczy mutacja tylko

w jednym allelu. Teoria mówi, ˝e aby

przekszta∏ciç dowolnà komórk´ w ra-

kowà, wystarczy od czterech do dziesi´-

ciu mutacji odpowiednich genów. Ta teo-

ria zosta∏a powszechnie przyj´ta, gdy˝

doskonale wyjaÊnia wyniki eksperymen-

tów na genetycznie zmodyfikowanych

myszach i ludzkich komórkach hodo-

wanych in vitro. Jednak technika wcià˝

si´ rozwija i nowe metody pozwalajà ju˝

badaç genom komórek rakowych i ra-

kowaciejàcych pobranych bezpoÊrednio

od pacjentów.

Wiele obserwacji wydaje si´ przeczyç

twierdzeniu, ˝e êród∏em wszystkich ro-

dzajów raka sà mutacje kilku konkret-

nych genów. Na przyk∏ad w kwietniu br.

Muhammad Al-Hajj z University of Mi-

chigan w Ann Arbor i jego wspó∏pracow-

nicy poinformowali o odkryciu rzadkie-

go typu komórek ludzkiego raka piersi.

Wszczepienie zaledwie 100 tego typu ko-

mórek wystarcza do szybkiego wywo∏a-

nia choroby u myszy z uszkodzonym uk∏a-

dem odpornoÊciowym. Dziesiàtki tysi´cy

innych komórek pobranych z tych samych

guzów piersi, ale nie majàcych odpowied-

nich cech, nie powodowa∏o tego efektu.

SIERPIE¡ 2003 ÂWIAT NAUKI 27

MUTACJE NOWOTWOROWE – UPROSZCZONY SCHEMAT

WNT

Pokr´cony

ODKRYTO PONAD 100 GENÓW, które ulegajà cz´stym mutacjom w ró˝nych odmianach

raka. Zgodnie ze standardowà teorià, bia∏ka kodowane przez geny supresorowe

nowotworów ( czerwone kó∏ka ) i onkogeny ( zielone kó∏ka ) tworzà z∏o˝one systemy biochemiczne,

regulujàce rozmna˝anie i przetrwanie komórek. Mutacje powodujàce unieczynnienie

poszczególnych elementów tego uk∏adu ( krzy˝yki ) lub ich nadmiernà aktywnoÊç ( strza∏ki )

sk∏aniajà komórki do przekszta∏cania si´ w tkank´ nowotworowà. Jednak˝e du˝a liczba genów

zwiàzanych z rakiem ( schemat przedstawia tylko ich cz´Êç ) uniemo˝liwi∏a znalezienie wszystkich

warunków koniecznych do rozwini´cia si´ choroby.

Rozczochrany

GSK3 β

APC

Beta katenina

TGF- β

TCF

TGF- β R

MYC

SMAD

INK4B

E2F

Komórka si´ dzieli

TERT

INK4A

CYCD-CDK4

Komórka staje si´

nieÊmiertelna

CYCE-CDK2

ARF

MDM2

p53

WAF1

ALT

Zmiana proporcji

i sk∏adu bia∏ek

Samozniszczenie komórki

BAX

POZOSTAJÑ W OPRACOWANIU:

Mapy genów kontrolujàcych...

... powstawanie naczyƒ

krwionoÊnych w nowotworach

... przerzuty nowotworów

do odleg∏ych cz´Êci cia∏a

... przejmowanie kontroli

nad sàsiednimi komórkami,

tak by sprzyja∏y nowotworowi

... destabilizacj´ chromosomów

... ochron´ przed zniszczeniem

przez uk∏ad odpornoÊciowy

MAPK

MEK

Zmiana

metabolizmu

i zachowania

komórki

RAF

RSK

RAS

PTEN

PP2A

elF4E

GRB2-SOS

TOR

Czynnik

wzrostu

RTK

PI3K

AKT

Bia∏ko G

Opracowano na podstawie: William C. Hahn i Robert A. Weinberg, „A Subway Map of Cancer Pathways”;

Nature Reviews Cancer , V/2002; dost´pne na stronie internetowej:

www.nature.com/nrc/journal/v2/n5/weinberg_poster/

Cytokina

GPCR

„Jest to pierwsza komórka dajàca poczà-

tek nowotworom, jakà uda∏o si´ wyizo-

lowaç z guza litego” – podkreÊla John E.

Dick, biolog z University of Toronto, któ-

ry wyodr´bni∏ podobne komórki wywo-

∏ujàce bia∏aczk´. Zdaniem Dicka, kuszà-

cy mo˝e byç wniosek, ˝e jedynie cz´Êç

komórek sk∏adajàcych si´ na nowotwór

odpowiada za jego wzrost i przerzuty – a

tym samym za chorob´ i Êmierç pacjen-

ta. Obserwacj´ t´ – je˝eli potwierdzi si´

tak˝e u ludzi, nie tylko u myszy – zapew-

ne trudno b´dzie wyjaÊniç w ramach teo-

rii powstawania raka w drodze mutacji

genowych. Je˝eli to zmiany DNA dajà ko-

mórkom nowotworowym si∏´, to dlacze-

go nie wszystkie majà taki sam potencja∏?

W rzeczywistoÊci wi´kszoÊç nowo-

tworów nie jest wcale zbiorowiskiem

identycznych klonów. Wr´cz przeciw-

nie – sà one zdumiewajàco ró˝norodne.

Niektóre tak bardzo ró˝nià si´ od nor-

malnych ludzkich komórek (a tak˝e mi´-

dzy sobà), ˝e bez wi´kszej przesady mo˝-

na by mówiç o nowych gatunkach.

Cz´Êç genów zwiàzanych z rakiem

(np. p53 ) rzeczywiÊcie wydaje si´ w

wi´kszoÊci nowotworów zmutowana.

Ale sà te˝ takie, które ulegajà mutacjom

tylko w nielicznych typach raka lub w

cz´Êci jego komórek. David Sidransky

z Johns Hopkins University School of

Medicine wraz ze wspó∏pracownikami

bada∏ DNA 476 ró˝nego typu nowotwo-

rów. W kwietniu poinformowa∏, ˝e on-

kogen BRAF by∏ zmutowany w dwóch

trzecich przypadków raka brodawcza-

kowatego w tarczycy, nie by∏ jednak

zmutowany w ˝adnym z kilku innych

typów raka tarczycy.

Co wi´cej, skutki niektórych mutacji

sà zaskakujàco niejednorodne. Zespó∏

Berta E. Vogelsteina z Johns Hopkins

University stwierdzi∏, ˝e onkogeny c-fos

i c-erbb3 , które powinny wykazywaç

nadekspresj´, sà mniej aktywne w no-

wotworach ni˝ w sàsiadujàcych z nimi

zdrowych tkankach. Natomiast w nie-

których typach raka okr´˝nicy gen su-

presorowy RB jest hiperaktywny, choç

powinien byç zablokowany. Wydaje si´,

28 ÂWIAT NAUKI SIERPIE¡ 2003

Plik z chomika:

Inne pliki z tego folderu:

Inne foldery tego chomika: