Diagnostyka niedoborów odporności.docx

Diagnostyka niedoborów odporności

How to evaluate suspected immunodeficiency
J.G. Dizon, B.J. Goldberg, M.S. Kaplan
Pediatric Annals, 1998; 27: 743-750
Data utworzenia: 10.03.2003
Ostatnia modyfikacja: 18.04.2008
Pobierz PDF
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2000/04

Częste zakażenia u dziecka stanowią zazwyczaj poważny problem diagnostyczny. Lekarz musi zdecydować, czy jest to objaw pierwotnego niedoboru odporności, czy po prostu wariant normy. W piśmiennictwie istnieją doniesienia, że u zdrowych dzieci może dochodzić do 6-8 epizodów zakażeń dróg oddechowych rocznie.[1] Trafne ustalenie rozpoznania niedoboru odporności jest bardzo ważne, wczesne wykrycie choroby może bowiem umożliwić skuteczniejsze leczenie i poprawę rokowania.

Celem tego artykułu jest przedstawienie pediatrom logicznego, etapowego postępowania diagnostycznego u dzieci z podejrzeniem niedoboru immunologicznego. Skupiono się na tych elementach wywiadu i badania fizykalnego, które mogą zwiększyć podejrzenie takiego rozpoznania, oraz omówiono odpowiednie badania przesiewowe, rozpatrując je pod kątem stosunku korzyści do kosztów. Przedstawiono również ważne uwagi dotyczące leczenia tych chorych. Artykuł nie jest natomiast szczegółowym omówieniem zespołów pierwotnych niedoborów odporności - zainteresowani Czytelnicy powinni sięgnąć do wyczerpujących opracowań tego tematu.[2-8] Zapoznanie się z tym artykułem powinno pogłębić wiedzę Czytelnika na temat trudnej diagnostyki niedoborów odporności u dzieci.

Epidemiologia

Układ immunologiczny człowieka można podzielić na 4 czynnościowe składowe: odporność zależną od limfocytów B (lub typu humoralnego), odporność zależną od limfocytów T (lub typu komórkowego), układ komórek fagocytarnych (składający się z neutrofilów i makrofagów) oraz układ dopełniacza. Zaburzenia limfocytów B stanowią przyczynę 50% rozpoznawanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności.[6] Kolejny pod względem częstości występowania jest złożony niedobór odporności komórkowej i humoralnej, stanowiący 20% wszystkich przypadków.[5] Niedobory odporności wyłącznie typu komórkowego stwierdza się u 10%, a zaburzenia fagocytozy i niedobory układu dopełniacza - odpowiednio u 20% i 2% pacjentów z niedoborami odporności. W tabeli 1. przedstawiono najważniejsze jednostki chorobowe reprezentatywne dla każdej z wymienionych kategorii, w tabeli 2. zebrano natomiast metody badania poszczególnych składowych układu immunologicznego oraz wybrane objawy kliniczne typowe dla niedoboru każdej z nich.

Tabela 1. Klasyfikacja podstawowych pierwotnych niedoborów odporności

Tabela 2. Wstępne i specjalistyczne badania poszczególnych elementów układu immunologicznego w zależności od stwierdzanych objawów klinicznych

* szczepionką polisacharydową - przyp. red. 
** CH50 - test całkowitej odporności hemolitycznej dopełniacza - przyp. red. 
EBV - wirus Epsteina i Barr; ADA - deaminoza adenozynowa; PNP - fosforylaza nukleozydów purynowych

Ocenia się, że częstość występowania pierwotnych niedoborów odporności wynosi 1/10 000.[5] W ocenie tej nie uwzględniono izolowanego niedoboru IgA, występującego z częstością 1/500, co sprawia, że jest to najczęstszy pierwotny niedobór odporności. Choroby te częściej stwierdza się u chłopców, którzy stanowią nawet 70% pacjentów,[9,10] co jest najprawdopodobniej odzwierciedleniem sprzężonego z chromosomem X dziedziczenia wielu zaburzeń odporności.

Patogeneza

Każda czynnościowa składowa układu immunologicznego odgrywa co prawda swoistą rolę w układzie obronnym gospodarza, działa jednak w ścisłej współpracy z pozostałymi elementami w celu zapewnienia wystarczającej ochrony. Patogeneza pierwotnych niedoborów odporności związana jest z zaburzeniami genetycznymi, które zakłócają prawidłowy rozwój i funkcjonowanie każdej składowej układu immunologicznego.[11] Niedobory odporności typu komórkowego są uwarunkowane wieloczynnikowo i mogą wynikać z jakiegokolwiek zakłócenia takich procesów, jak dojrzewanie komórek pnia, rozwój grasicy, synteza cytokin lub ich receptorów albo wytwarzanie białek regulatorowych, niezbędnych do aktywacji limfocytów T. Niedoborom odporności zależnym od limfocytów T towarzyszą zazwyczaj niedobory odporności humoralnej o różnym nasileniu, limfocyty B wymagają bowiem "pomocy" komórek T do dojrzewania i aktywacji.[12] Analogicznie pierwotne niedobory odporności humoralnej wynikają z zaburzenia dojrzewania i różnicowania limfocytów B. Rozwijają się one w szpiku kostnym z komórek pnia i ostatecznie - po aktywacji antygenem - przekształcają w wytwarzającą przeciwciała komórkę plazmatyczną.

Nieswoistą składową układu odporności tworzy skóra, będąca barierą anatomiczną, oraz komórki fagocytujące, stanowiące pierwszą linię obrony przed drobnoustrojami wnikającymi do organizmu.[13] Komórki te - neutrofile i makrofagi - odpowiadają za eliminację drobnoustrojów poprzez fagocytozę i zabijanie. Są one również ważnym czynnikiem inicjującym miejscową odpowiedź immunologiczną. Jakiekolwiek zaburzenie wymienionych procesów prowadzi do zaburzenia czynności komórek fagocytarnych.

Niedobory układu dopełniacza są wynikiem zaburzeń genetycznych, prowadzącym do braku poszczególnych jego składowych. Kaskada dopełniacza składa się bowiem z szeregu glikoprotein, które w momencie aktywacji tworzą biologicznie aktywne pochodne nasilające reakcję zapalną i prowadzące do rozpadu komórki.

Objawy kliniczne

Uwagi ogólne i zasady zbierania wywiadu

Charakterystyczną cechą pierwotnych niedoborów odporności jest zwiększona podatność na zakażenia. Dzieci chorują na ogół na nawracające lub przewlekłe zakażenia. Wywiad ujawnia często, że chociaż w wielu przypadkach są one leczone antybiotykami, rzadko uzyskuje się ustąpienie objawów między cyklami leczenia. Informacja ta wystarcza, aby nasilić podejrzenie niedoboru odporności.

W porównaniu z zakażeniami występującymi u dzieci z prawidłowym układem immunologicznym, infekcje u chorego z niedoborem odporności mogą być cięższe lub bardziej uporczywe. Zapalenie płuc może się u nich objawiać rozsianymi zmianami w wielu płatach lub towarzyszyć rozstrzeniom oskrzeli. Posocznica, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenie kości i szpiku kostnego nie są czymś wyjątkowym nawet u zdrowego dziecka, jeśli jednak pojawią się więcej niż raz, powinny wzbudzić podejrzenie niedoboru immunologicznego.

Podczas zbierania wywiadu szczególną uwagę należy zwrócić na ustalenie wieku dziecka, w którym zaczęły pojawiać się zakażenia - kolejne etapy dojrzewania poszczególnych składowych układu immunologicznego ułatwiają wyjaśnienie podatności na zakażenia różnymi drobnoustrojami. Przez pierwsze 6 miesięcy życia niemowlęta chronione są przekazanym przez łożysko od matki IgG, później bierna ochrona zanika i mogą pojawić się objawy niedoboru odporności. W tym okresie ujawniają się takie zaburzenia, jak agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X oraz zespół hiper-IgM. U noworodków zwiększona jest zarówno liczba limfocytów T pomocniczych, jak i supresorowych; w ciągu wielu lat liczba tych komórek zmniejsza się stopniowo do wartości stwierdzanych u dorosłych.[14] Limfocyty T są niezbędne do zapewnienia funkcji pomocniczej komórkom B, aby odporność humoralna była skuteczna,[3] dlatego u dzieci z zaburzeniami limfocytów T objawy mogą się pojawić już w pierwszych kilku miesiącach życia. Do częstych zmian u tych chorych zalicza się: przewlekły wyprysk, oporne na leczenie pleśniawki, biegunkę, zespół upośledzonego wchłaniania oraz zahamowanie przyrostu masy ciała i wzrastania.

Identyfikacja drobnoustroju wywołującego zakażenie może dostarczyć ważnych informacji o rodzaju niedoboru odporności. Objawem tych zaburzeń jest na przykład zakażenie rzadkimi drobnoustrojami oportunistycznymi. Pacjenci z izolowanym niedoborem odporności humoralnej często chorują na choroby wywołane przez drobnoustroje otoczkowe, takie jak Haemophilus influenzae czy pneumokoki; są również wrażliwi na inwazyjne zakażenia entero-wirusowe i zagrożeni wystąpieniem przewlekłego wirusowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych.[3] Niedobory odporności komórkowej sprzyjają natomiast zakażeniom chorobotwórczymi bakteriami Gram-ujemnymi lub prątkami, choć często występują również infekcje grzybicze, pierwotniakowe i wirusowe. Nawracające zakażenia wywoływane przez bakterie z rodzaju Neisseria są charakterystyczne dla chorych z niedoborem składowych układu dopełniacza. Pacjenci tacy są również podatni na bakteryjne zapalenie stawów, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub posocznicę o ciężkim przebiegu. Zakażenia katalazododatnimi gronkowcami, Nocardia spp lub bakteriami Gram-ujemnymi są natomiast częste w defektach fagocytozy spowodowanych zaburzeniem produkcji rodników nadtlenkowych.

Bardzo pomocna w diagnostyce niedoborów odporności jest analiza obrazu klinicznego i rodzaju zajętych układów i narządów. Najczęściej spotykanymi objawami pierwotnych niedoborów odporności są nawracające zakażenia dróg oddechowych, takie jak zapalenie ucha środkowego, zatok przynosowych, oskrzeli i płuc.[15] Charakterystyczne jest także uporczywe utrzymywanie się w plwocinie patogenów układu oddechowego, takich jak Streptococcus pneumoniae lub H. influenzae typu b. Nierzadko dochodzi do nawracających zakażeń skóry i tworzenia się ropni lub upośledzonego gojenia ran. Patologiczne zmiany mogą obejmować również przewód pokarmowy, co podkreśla istotne znaczenie wydzielniczych IgA dla skuteczności lokalnej odpowiedzi immunologicznej. Częstymi czynnikami etiologicznymi przewlekłych zakażeń jelitowych są u tych chorych Gardia lamblia, rotawirusy i Cryptosporidium.[15] Początkowym objawem klinicznym złożonego niedoboru odporności może być natomiast przewlekła biegunka.

Pierwotnym niedoborom odporności mogą towarzyszyć choroby autoimmunizacyjne, przy czym w niektórych typach niedoborów immunologicznych ich częstość jest większa. Te szczególne zaburzenia regulacji immunologicznej są częstsze u pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności, izolowanym niedoborem IgA lub niedoborem składników układu dopełniacza niż u osób z agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X. Objawy choroby autoimmunizacyjnej mogą dotyczyć jednego układu, jak w przypadku autoimmunizacyjnej niedokrwistości hemolitycznej lub autoimmunizacyjnej małopłytkowości. U niektórych pacjentów mogą wystąpić choroby układowe, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów lub zapalenie skórno-mięśniowe.

Wywiad dotyczący przebytych chorób, wywiad rodzinny oraz badanie fizykalne

Ważnym elementem postępowania diagnostycznego jest zapoznanie się z chorobami przebytymi przez pacjenta. Należy odnotować urodzeniową masę i długość ciała dziecka, częstym objawem jest bowiem upośledzenie wzrastania. Informacja o opóźnionym (>3 tyg.) odpadnięciu kikuta pępowiny u chorych z nawracającymi ropniami skóry sugeruje zaburzenia adhezji leukocytów. W wywiadzie należy uwzględnić pytanie o przebyte wcześniej zakażenia (np. u pacjentów z niedoborem odporności typu komórkowego ospa wietrzna lub odra ma często ciężki przebieg).[5] Wywiad rodzinny wskazujący na występowanie u krewnych zespołów chorobowych charakteryzujących się m.in. niedoborem odporności, takich jak anomalia DiGeorge'a lub zespół Wiskotta i Aldricha, powinien skłonić pediatrę do niezwłocznego rozpoczęcia diagnostyki w tym kierunku.

Wywiad rodzinny powinien zawierać pytania o ciężkie zakażenia lub przedwczesne zgony krewnych, a rodzeństwo dzieci z prawdopodobnym lub potwierdzonym niedoborem immunologicznym należy już w wieku niemowlęcym badać w kierunku niedoboru odporności.[4]

Badanie fizykalne dziecka, u którego podejrzewa się niedobór odporności, należy rozpocząć od oceny ogólnego wyglądu. Ponieważ pacjenci sprawiają zazwyczaj wrażenie przewlekle chorych, mają zbyt małą masę ciała i(lub) są niskorośli, niezwykle ważny jest systematyczny - podczas każdej wizyty u lekarza - pomiar masy ciała i wzrostu dzieci. Badając głowę i szyję, należy szczególnie dokładnie ocenić narządy limfatyczne. Istotną cechą jest obecność lub brak migdałków podniebiennych oraz węzłów chłonnych szyjnych. Zwykle nie spotyka się ich u chorych z agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X, u pacjentów z pospolitym zmiennym niedoborem odporności są natomiast często powiększone.[2] Badając oczy, trzeba zwrócić uwagę na objawy zapalenia spojówek. W obrębie błon bębenkowych można stwierdzić blizny lub perforacje, które powstały w wyniku częstych zakażeń. Badanie jamy ustnej często ujawnia kandydozę lub zapalenie przyzębia, zwłaszcza u chorych z - odpowiednio - niedoborem odporności komórkowej lub zaburzeniami czynności granulocytów. Osłuchiwanie płuc może ujawnić rzężenia. Ważne jest także palpacyjne badanie wątroby i śledziony, umożliwiające wykrycie powiększenia tych narządów, do którego dochodzi niekiedy w przebiegu zespołu hiper-IgM sprzężonego z chromosomem X. W niektórych przypadkach na skórze stwierdza się osutkę plamistą, wyprysk lub ropnie. Następstwem chorób autoimmunizacyjnych występujących w przebiegu niedoborów odporności może być obrzęk stawów lub ograniczenie ich ruchomości. Z zaburzeń neurologicznych stwierdza się niezborność móżdżkową (ataksję).[1]

Ważną wskazówkę diagnostyczną ułatwiającą rozpoznanie niektórych pierwotnych niedoborów odporności stanowią rzadko występujące objawy przedmiotowe. Nieproporcjonalnie skrócona sylwetka ...