WYKŁAD4: GRASICA                            ZEBRAŁ: MARJAN

                            PODZIĘKOWANIA : MARTA SMALCOWA                           

WYKŁAD 4: WONDERFUL YEARS OF GRASICA

komórka macierzysta

Selekcja negatywna – eliminacja klonów autoreaktywnych.

Selekcja negatywna:

Jeżeli powinowactwo pomiędzy peptydem organizmu a TCR jest bardzo silne to CD4/CD8 ginie – jest to zabezpieczenie przed autoreaktywnością T.

Apoptozie ulegają również te TCR które wiążą się z peptydami organizmu z bardzo małym powinowactwem. Wynika stąd błyskotliwy wniosek: przeżywają jedynie TCR o średnim stopniu powinowactwa.

Negatywna selekcja dotyczy też TCR1

8+ 4+ 8+ 8+ 4+ 4+ 4-  8- 4-   8-                 TCR1

TH restrykcja MHCII           TC restrykcja MHC I TH1 TH2 TH3                           TC1 TC2                                    TCR 2

Budowa rec. TCR:

Receptory limf. T ab z trzema różnymi formami struktur CD3

Limfocyty TCR1

Limfocyty T  gd tworzą subpopulacje różniące się ekspresją regionów V genu z rec. TCR we fragmencie VDJ, V jest częścią zmienną odpowiedzialną za wiązanie peptydu.

T  gd - charakteryzuje się powtarzalnością segmentu gd.

Duże grupy komórek mają fragment V o wspólnej budowie – podobny allel genu V.

Komórki T  gd są zlokalizowane głównie w skórze i błonie śluzowej i stanowią w przeciwieństwie do TCR 2 tylko niewielki odsetek (około 10%) krążących limf. T

Dodatkowe receptory na ich powierzchni to CD3+ CD4- CD8+ lub CD3+ CD4- CD8-

Np. w infekcji HIV dochodzi do wzrostu odsetka subpopulacji limfocytów T gd a spadku odsetka limfocytów  TVg9vd2.

Liczba komórek  T  gd we krwi gwałtownie rośnie po urodzeniu i ich ekspansja trwa do 2 r.ż.

Ekspresja na ponad 90% tych komórek Ag. CD45RO (markera komórek aktywowanych) może świadczyć o ich stałej aktywacji.

Repertuar rec. TCR jest dość ograniczony, co oznacza, że w kontekście MHC I i II rozpoznają one niewielką ilość Ag peptydowych (istnieją grupy, które mają podobną budowę. Vg i Vd, mogą pewnie jakieś peptydy rozpoznawać). Oprócz Ag peptydów komórki  T  gd         rozpoznają także Ag lipidowe, glikolipidowe, fosforylowane metabolity bakteryjne tzw. fosfoAg oraz inne prezentowane przez CD1. Rzeczone inne nie są prezentowane przez klasę MHC, tylko przez podobne, kodowane przez inne geny MUC1.

Markery limfocytów:

Statystyka limfocytarna:

NK    -     6-26%

CD3     -      60-80%

CD4     -      30-45%

CD8     -      20-35%

CD19    -        6-12%

CD3, 4, 8 należą do TCR2.

Inne markery:

CD28          -   cząstka kostymulacyjna,

CD48 RA   -   marker kom. na wszystkich T,

CD45 RO   -    marker komórek pamięci T,

CD25, 69   -    wczesne markery aktywacji T, NK, wykorzystywane jako markery odrzucania        przeszczepu, mechanizm przeszczep przeciw gospodarzowi,

CD94          -    jednostka rec. KIR na T, NK,

CD3            - marker odrzucania przeszczepu w mechanizmie przeszczep przeciw gospodarzowi.

I i II sygnał odpowiedzi:

I sygnał:   TCR + peptyd (Ag) prezentowany przez MHC. Tylko I sygnał = anergia

(anergia – brak zdolności do odpowiedzi, zachodzi w zdrowiu)

II sygnał:   np. CD28 + CD80 lub +CD86. Oba sygnały I i II dadzą nam odpowiedź immunologiczną (T, APC, cała machina).

W chorobie nowotworowej (neo) odpowiedź immunologiczna nie zachodzi w ogóle lub jest błędna. Produkowane przez neo cytokiny np. antyzapalne hamują ekspresję CD28 lub CD80/86. Dochodzi w ten sposób do anergii. Podobnie sprawa ma się z przewlekłymi infekcjami wirusowymi (infekcje HIV). Tu również produkowane są cytokiny hamujące ekspresję CD28/80/86.

CD8 i CD28 po szczepieniu:

BBC DONOSI: ... ..  . .. .... .. .. .....  ... po szczepieniu wzrasta odsetek ludzi mających CD28 (wzrost liczby cząsteczek gotowych do II sygnału)... ... ...... ... .... wzrost ten jest 2 x większy u ludzi młodych niż u starych.... ...  ..     .   młodzi ludzie mają 2x większą gotowość do wytworzenia odpowiedzi immunologicznej... ... . . .... . .starzy muszą mieć 2x większy bodziec w postaci zakażenia, lub bodziec 2x dłużej działający ...  . . . . .   ....  .. standardowe zakażenie da u nich jedynie anergię.. .  .  .....  stąd właśnie wynika słaba odporność ludzi w wieku podeszłym na infekcje, przeciwko którym niby byli zaszczepieni...... .  . .a teraz informacja z Iraku, lokalny bonzo Saddam Husajn.... . .

W infekcjach ważne jest by na początku, komórki zaktywowane przeważały nad zahamowanymi, a pod koniec infekcji, by zahamowane nad zaktywowanymi.(cóż za fikuśna składnia).

Dziękuję za uwagę

1