Mechanizm działania hormonalnych preparatów antykocepcyjnych. Porównanie informacji zawartych w ulotkach dla pacjentek i w podręcznikach akademickich.
Proces rozrodu u kobiety jest złożony. Jest on regulowany przez współdziałające ze sobą ośrodkowy układ nerwowy (przede wszystkim podwzgórze), przysadkę mózgową, jajniki i macicę (błona śluzowa).
Podwzgórze wydziela pulsacyjnie hormon uwalniający (GnRH), który reguluje jednocześnie uwalnianie przez przysadkę hormonu folikulotropowego FSH i hormonu luteinizującego LH. Jajnik odpowiada na FSH i LH wzrostem pęcherzyków, wysekcjonowaniem, a następnie dominującym wzrostem jednego z nich (faza folikularna). Pęcherzyk ten ulega pęknięciu uwalniając komórkę jajową (owulacja, jajeczkowanie) sam przekształcając się w ciałko żółte (faza lutealna) ciążowe jeśli komórka jajowa zostanie zapłodniona. Jednocześnie jajnik wydziela hormony estrogeny i progesteron, które powodują zmiany w błonie śluzowej macicy (endometrium) o charakterze wzrostowym w fazie folikularnej, a następnie zmian wydzielniczych w fazie lutealnej. Grubość endometrium wzrasta od 1mm we wczesnej fazie folikularnej do 8 - 12 mm w fazie wydzielniczej. Zmiany te mają na celu przekształcić ją w formę zdatną do zagnieżdżenia (implantacji) zarodka. Do zapłodnienia dojrzałej komórki jajowej dochodzi w bańce jajowodu. Rozwijający się zarodek przemieszcza się z tej części jajowodu w kierunku macicy. Transport ten jest możliwy dzięki skurczom jajowodu i ruchom rzęsek jego nabłonka. Po około czterech dobach zarodek osiąga jamę macicy. W 5-6 dniu po zapłodnieniu rozpoczyna się proces implantacji zarodka (blastocysty), który trwa około 7 dni. Sukces implantacji jest zależny od synchronizacji gotowości blastocysty do zagnieżdżenia, a gotowością endometrium na jej przyjęcie. Jeśli nie dojdzie do zapłodnienia i implantacji produkcja hormonów przez jajnik zostaje zahamowana, błona śluzowa macicy ulega zniszczeniu, cykl płciowy rozpoczyna się od początku. Zmiany hormonalne wpływają także na wygląd, konsystencję oraz ilość śluzu szyjkowego. W czasie fazy folikularnej pod wpływem estrogenów stopniowo zwiększa się ilość produkowanego śluzu, przed owulacją staje się on wodnisty, przezroczysty i bardzo ciągliwy. Zmiany te mają ułatwić penetrację plemników, a także ich przeżycie. Po owulacji pod wpływem progesteronu ilość śluzu się zmniejsza, staje się on gęsty i nieprzepuszczalny dla plemników. Wydzielane hormony wpływają również na jajowody, na ich perystaltykę i ruch rzęsek, co ma znaczenie podczas transportu plemników w kierunku komórki jajowej, a także zarodka do jamy macicy.
Dopiero prawidłowe działanie poszczególnych elementów, ich współpraca i synchronizacja są warunkiem prawidłowego przebiegu funkcji rozrodczych organizmu kobiety. Oznacza to, że w sprzyjających warunkach będą skutkować poczęciem, udaną implantacją zarodka, prawidłowym przebiegem ciąży i porodu.
W pracy dokonano porównania treści ulotek dołączonych do opakowania dla użytkowniczek hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych dostępnych na rynku polskim pod kątem informacji na temat ich mechanizmu działania głównie z podręcznikami dla studentów medycyny. Dokonano także przeglądu ulotek preparatów zarejestrowanych w Wielkiej Brytanii.
Działanie hormonalnych preparatów antykoncepcyjnych związane jest z obecnością estrogenu (etyloestradiolu) i syntetycznych gestagenów (odpowiedników progesteronu). Działanie to jest warunkowane przez gestagen (1), (2) dlatego można stosować jedynie ten składnik w celu uzyskania działania antykoncepcyjnego.
Składnik gestagenny:
• powoduje hamowanie owulacji na skutek ograniczenia „wyrzutu” LH w środku cyklu - upośledzenie fazy lutealnej cyklu;
• wpływa na błonę śluzową macicy (endometrium) poprzez wywoływanie zmian w obrębie endometrium prowadzących prawdopodobnie do zaburzenia implantacji zarodka, zmniejszania liczby receptorów progesteronowych i zaniku (atrofii) gruczołów błony śluzowej macicy;
• zwiększa gęstość śluzu szyjkowego i zmniejsza jego przepuszczalność dla plemników;
• wpływa na jajowody poprzez zmniejszanie ich perystaltyki, kurczliwości i ruchu rzęsek.
Składnik estrogenowy:
• powoduje supresję FSH poprzez co hamuje selekcję i wzrost pęcherzyka dominującego;
• wpływa na błonę śluzową macicy powodując, że w fazie wydzielniczej nie występuje pełna przemiana wydzielnicza, co utrudnia zagnieżdżenie zarodka;
• wzmacnia działania progestagenne.
Metody antykoncepcyjne oparte na preparatach hormonalnych działają wielokierunkowo (3) na zasadzie sumowania się wyżej przedstawionych mechanizmów (4).
Hormonalne preparaty antykoncepcyjne dopuszczone do obrotu w Polsce ze względu na skład i postać farmaceutyczną można podzielić na następujące grupy:
• zawierające estrogeny i gestageny:
a. dwuskładnikowe tabletki antykoncepcyjne;
b. plastry antykoncepcyjne;
c. hormonalne wkładki dopochwowe;
• zawierające gestageny:
d. jednoskładnikowe tabletki antykoncepcyjne tzw. minitabletki gestagenne;
e. hormonalne wkładki domaciczne;
f. iniekcje progestagenne;
g. tabletki gestagenne stosowane w antykoncepcji postkoidalnej (awaryjnej) po niezabezpieczonym stosunku płciowym.
A. Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna
Mechanizm działania dwuskładnikowych tabletek antykoncepcyjnych jest złożony (5), lecz najważniejszy efekt to hamowanie owulacji (5), (4), (6), (7), (8), (9) poprzez działanie estrogenów jak i gestagenów. Dodatkowo progestageny zagęszczają śluz szyjki macicy opóźniając wędrówkę plemników oraz utrzymują endometrium w stanie niekorzystnym do implantacji zarodka (5), (4), (9), (8), (10). Powodują także zmiany w czynności skurczowej macicy i jajowodów upośledzając transport plemników jak i blastocysty (3), (11).
W obecnie produkowanych preparatach dwuskładnikowych dawka stosowanego estrogenu zmniejszyła się 7 krotnie z 150ug mestranolu do 20ug etynyloestradiolu, a ilość zawartego progestagenu obniżono ponad 130 razy z około 20mg do 0,075mg (2). Blokada owulacji jest zależna od dawki. Obecne niskodawkowe środki antykoncepcyjne nie powodują tak silnego hamowania owulacji i w porównaniu ze wcześniejszymi środkami wysokodawkowymi zapewniają nieco wyższe podstawowe stężenia FSH i LH W związku z tym, jeśli pacjentka zapomni wziąć tabletkę, lub jeśli przyjmie inny lek obniżający stężenie przyjmowanego hormonu we krwi, występuje większe prawdopodobieństwo owulacji (12).
W podręczniku pod redakcją W.Pschyrembel podaje się, że jeśli pomimo zastosowania antykoncepcji hormonalnej dojdzie do jajeczkowania, to w wyniku działań na błonę śluzową macicy i szyjkę macicy (śluz) zajście w ciążę jest utrudnione. Dopiero potrójne zabezpieczenie daje 100% skuteczność antykoncepcji hormonalnej (6). Takie same stwierdzenie znajdujemy w książce „Antykoncepcja” L.Speroff (13).
Skuteczność antykoncepcji zależy od regularności stosowania, dopuszcza się na ogół 12 godzin przerwy. M.Obara zamieszcza w podręczniku pod redakcją Z.Słomko wytyczne WHO z 2004 roku dotyczące tej kwestii: „jeśli pacjentka opuściła jedną lub dwie tabletki zawierające 30-35ug estrogenu lub jedną tabletkę zawierającą 20ug estrogenu powinna jak najszybciej zażyć ostatnią opuszczoną tabletkę. Powinna kontynuować przyjmowanie pozostałych tabletek o stałej porze. Nie ma potrzeby stosowania dodatkowej formy antykoncepcji ani antykoncepcji postkoitalnej. Jeśli pacjentka opuściła trzy lub więcej tabletek zawierające 30-35ug estrogenu lub dwie lub więcej tabletki zawierającą 20ug estrogenu powinna jak najszybciej zażyć opuszczoną tabletkę, kontynuować przyjmowanie pozostałych tabletek o stałej porze. Powinna zachować wstrzemięźliwość seksualną lub stosować prezerwatywę do czasu nie przerwanego stosowania tabletek przez 7 dni. Dodatkowo jeśli pacjentka opuściła tabletkę w pierwszym tygodniu terapii (dzień 1-7) w przypadku współżycia bez dodatkowej metody antykoncepcyjnej w okresie nieprzyjęcia tabletek powinna zastosowań antykoncepcję postkoitalną. Jeśli natomiast pacjentka opuściła tabletkę w trzecim tygodniu terapii (dzień 15-21) powinna przyjąć do końca wszystkie pozostałe tabletki i od razu rozpocząć nowe opakowanie” (2).
W opracowaniu pod redakcją W. Pschyrembel podaje się, że jeśli przerwa między dwiema tabletkami jest większa niż 36 godzin, to w danym cyklu nie można już liczyć na skuteczną ochronę przed zajściem w ciążę (6).
Poza tym, na skuteczność działania doustnych środków antykoncepcyjnych wpływają zaburzenia przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty), które mogą wpływać na biodostępność poszczególnych hormonów. Taki sam wpływ mogą mieć zaburzenia przemiany w wątrobie na skutek przyjmowania innych leków, a także interakcje z innymi lekami przyjmowanymi równocześnie.
Zmniejszona skuteczność oznacza ryzyko wystąpienia jajeczkowania z powodów opisanych powyżej: pominięcie tabletki, upośledzenie jej wchłaniania lub interakcji z innymi lekami (4). Należy też pamiętać o tym, że proces rozrodczy jest bardzo złożony i zależny od osobniczych właściwości poszczególnej kobiety, co oznacza, że mogą występować znaczne różnice indywidualne w stężeniu fizjologicznych hormonów we krwi oraz we wrażliwości narządów docelowych na ich działanie. Dlatego też niektóre kobiety mogą reagować w sposób nieprzewidziany i daleki od ogólnych zasad.
Dwuskładnikowe tabletki jednofazowe zawierają stałą ilość hormonu estrogenu i gestagenu. Gestagen może być w postaci: lewonorgestrelu, dezogestrelu, gestogenu, norgestimatu, drospirenu, dienogestu.
Niektóre preparaty z tej grupy zarejestrowane w Polsce w ulotkach dla pacjentek nie zawierają informacji na temat mechanizmu działania: Gravistat 125 (Jenapharm), Microgynon (Bayer), Ministon (Jenapharm), Logest (Schering), Yasmin (Schering), Jeanine (Schering), Yaz (Bayer). Trzeba zauważyć, że niektóre z tych produktów zarejestrowane w Wielkiej Brytanii w ulotkach zamieszczają opis działania. W ulotkach przeznaczonych dla klientek w Anglii dla wcześniej wymienionych preparatów Microgynon (Bayer) i Yasmin (Schering) znajduje się zapis, że przeciwdziałają one ciąży poprzez hamowanie owulacji, zmiany w śluzie szyjkowym utrudniające penetrację plemnikom oraz zmiany w wyściółce macicy uniemożliwiające jej pogrubienie i tym samym utrudniające wzrost „zapłodnionego jaja”.
Ulotka dla środka Marvelon (Organon) w opisie sposobu działania podaje tylko hamowanie jajeczkowania. Podwójne działanie antykoncepcyjne: hamowanie owulacji oraz zmiany w śluzie szyjkowym przedstawia się w ulotce preparatu Femoden (Bayer).
W ulotkach preparatów, w których opisano potrójny mechanizm działania antykoncepcyjnego: hamowanie jajeczkowania, zmiany w śluzie szyjkowym oraz zmiany w błonie śluzowej macicy (endometrium) konsekwencje zmian w endometrium zostały różnie opisane:
• zmniejszenie możliwości implantacji w endometrium (błonie śluzowej macicy): Rigevidon (Gedeon Richter);
• zmniejszanie prawdopodobieństwa implantacji zarodka: Steridil (Wyeth);
• zapobieganie przyjęciu „zapłodnionej komórki jakowej”: Mercilon (Organon);
• zmniejszenie możliwości implantacji: Novynette (Gedeon Richter), Regulon (Gedeon Richter);
• zmniejszenie prawdopodobieństwa implantacji „komórki jajowej”: Harmonet (Wyeth).
A w jednym z preparatów widnieje ogólny zapis o zmianach w błonie śluzowej trzonu macicy bez podawania następstw tych zmian (Cilest, Janssen).
Produkty o identycznym składzie produkowane przez różne firmy przedstawiają różne mechanizmy działania, na przykład Marvelon firmy Organon podaje hamowanie jajeczkowania, natomiast identyczne pod względem chemicznym produkty firmy Gedeon Richter: Rigevidon, Steridil, Regulon mówią o potrójnym działaniu antykoncepcyjnym (owulacja, śluz, endometrium).
Podsumowując należy stwierdzić, że ulotki siedmiu preparatów nie zawierają informacji na temat sposobu działania powodując jednocześnie, że informacja ta jest niedostępna dla użytkowniczki, a w niektórych wypadkach te same preparaty zarejestrowane na rynek polski i angielki różnią się informacją na temat ich sposobu działania, na przykład w Polsce stwierdzono brak opisu sposobu działania, natomiast w Anglii jest on przedstawiony: Microgynon (Bayer Schering), Yasmin (Schering). Także dla niektórych preparatów zarejestrowanych w Polsce i Anglii podaje się różne mechanizmy działania, na przykład Femoden (Bayer Schering) w polskiej ulotce podaje zapis o podwójnym mechanizmie działania (jajeczkowanie i śluz), a w angielskiej o potrójnym (jajeczkowanie, śluz, endometrium).
Szczególnie w opisie wpływu na błonę śluzową macicy używa się nieprecyzyjnych sformułowań, mówi się o wpływie na implantację lub zagnieżdżenie nie pisząc „czego”. Używa się też często zapisu, że implantacji ulega „zapłodniona komórka jajowa”, implantacji zaś ulega blastocysta (zarodek). W żadnej analizowanej ulotce nie wspomniano o wpływie przyjmowanych hormonów na perystaltykę jajowodów o czym piszą ogólne opracowania podręcznikowe.
Preparaty sekwencyjne zawierają zmienną ilość hormonów do pewnego stopnia naśladując cykl miesiączkowy kobiety. Zawierają estrogeny i gestageny w zmieniających się ilościach.
W ulotce dla pacjentki w preparacie: Trisiston (Jenapharm) nie umieszczono opisu działania. W ulotce produktu Anteovin (Gedeon Richter) podaje się działanie hamujące owulację. Podwójne działanie antykoncepcyjne (hamowanie owulacji, zmiany w śluzie szyjkowym) jest wymienione w następujących preparatach: Trinordiol 21 (Wyeth), Triquilar (Schering), Milvane (Schering).
W polskich ulotkach dla produktów z tej grupy nie pisze się o wpływie na endometrium, chociaż na przykład w ulotce na Wielką Brytanię dla preparatów: Milvane (Shering), Triquilar – Logynon (Shering) opisuje się potrójny mechanizm działania: hamowanie owulacji, wpływ na śluz oraz wpływ na wyściółkę macicy, która „nie jest dość rozwinięta, by mogło w niej wzrastać zapłodnione jajo”.
W żadnej ulotce dla preparatów z tej grupy nie wspomina się o wpływie przyjmowanych hormonów na jajowody.
B. Hormonalny plaster antykoncepcyjny
Preparat w formie plastra o powierzchni 20cm2 zawiera 6mg norelgestrominu i 0,75mg etylenoestradiolu. Uwalnia na dobę przez skórę 20 μg etylenoestradiolu i 150 μg norelgestrominu, co daje stężenie we krwi podobne do występującego po podaniu doustnych tabletek antykoncepcyjnych dwuskładnikowych lecz bez dobowych wahań i bez dawki szczytowej. Jest zakładany raz na siedem dni przez kolejne trzy tygodnie z jednym tygodniem przerwy.
Mechanizm działania jest podobny do doustnych tabletek dwuskładnikowych (7). Hamuje owulację (7), (13).
Jedynym w Polsce zarejestrowanym produktem tego typu jest preparat Evra (Janssen Cilag). W ulotce załączonej do opakowania nie zamieszczono informacji na temat mechanizmu działania. W tym samym produkcie zarejestrowanym w Anglii podaje się, że głównym mechanizmem działania jest zahamowanie owulacji choć zmiany w śluzie szyjkowym i endometrium mogą przyczyniać się do skuteczności preparatu.
C. Hormonalna wkładka dopochwowa
Dopochwowy system uwalnia 120μg etonogestrelu i 15μg etylenoestradiolu w ciągu 24 godzin przez trzy tygodnie. Zostaje ominięty efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, co daje stałe stężenie hormonów we krwi.
Działanie jest podobne do doustnych tabletek antykoncepcyjnych (11),(2),(7). Główny mechanizm to hamowanie owulacji (7). Hamuje także wędrówkę plemników gdyż zmienia lepkość śluzu (2).
W porównaniu z doustnymi dwuskładnikowymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi 150μg dezogestrelu i 30μg etylenoestradiolu wykazano, że szczytowe stężenie tych hormonów we krwi w przypadku pierścienia jest mniejsze niż tabletek (etylenoestradiolu o jedną trzecią zaś etonogestrelu o 40%). Pomimo to zaobserwowano zahamowanie owulacji (5), (12), (13).
W Polsce jest zarejestrowany jeden produkt tego typu Nuva Ring (Organon). W ulotce załączonej do opakowania znajduje się informacja, że działanie polega na hamowaniu uwalniania komórek jajowych z jajników. Ulotka angielska zawiera identyczne informacje.
D. Minitabletka gestagenna
Polega na ciągłym (bez przerwy) podawaniu tej samej dawki gestagenu. Można ją stosować podczas laktacji od 6 tygodnia po porodzie.
Składnikiem minitabletek gestagennych są następujące gestageny: lewonorgestrel, linestrelol, noretysteron, dwuoctan etynodiolu, noegestrel, dezogestrel.
Działanie środków zawierających jedynie progestageny zależy od zastosowanej dawki (9). Przy małych stężeniach progestagenów we krwi w części przypadków może wystąpić owulacja (12) zależnie od indywidualnej odpowiedzi (7). Według A.Glasier u około 50% użytkowniczek zachodzi owulacja i miesiączkują regularnie (9).
Podaje się też, że w przypadku minitabletki zawierającej jedynie 0,3mg noretysterolu na dobę (Micronor) w 40% występuje prawidłowa owulacja, w 25% występują zaburzenia fazy lutealnej, natomiast w 18% mimo prawidłowego dojrzewania pęcherzyków owulacja nie występuje, a w 18% rozwój zostaje całkowicie zahamowany (12), (4).
Podobnie M.Obara w Ginekologii pod redakcją Z.Słomko pisze, że przy zastosowaniu minitabletek gestagennych w zależności od dawki poza wpływem na endometrium i śluz szyjkowy można zaobserwować następujące zmiany w jajniku:
• normalną owulację ( od 18 do 84% cykli);
• wzrost pęcherzyka z następczą niewydolnością ciałka żółtego;
• wzrost pęcherzyka bez owulacji;
• całkowite zahamowanie funkcji jajnika (2).
Inni autorzy podają, że efektywność minitabletek, które nie hamują owulacji w sposób niezawodny, zależy raczej od zmian w śluzie szyjkowym i działaniu na endometrium (5), (7), czyniąc je niepodatnym na zagnieżdżenie zarodka (13). W książce „Antykoncepcja pytania i odpowiedzi” czytamy, że przy zastosowaniu tych środków kobiety mogą polegać głównie na działaniu na śluz i „prawdopodobnie” czasami na błonę śluzową macicy (4).
Zmiany w endometrium polegają na zmniejszaniu liczby jak i wielkości gruczołów macicznych obniżając tym samym prawdopodobieństwo skutecznej implantacji. Zmiany te stają się istotne podczas długotrwałego stosowania tego typu preparatów (4) i mogą zapobiegać implantacji (4) lub ją utrudniać (9).
W podręczniku Ginekologia Praktyczna zalicza się minitabletki do antykoncepcji hormonalnej nie hamującej jajeczkowania, gdyż zwykle zachowany jest naturalny przebieg cyklu jajnikowego z jajeczkowaniem włącznie. Mechanizm działania ma polegać na wpływaniu na gęstość śluzu szyjkowego i na kapacytację plemników (uzyskanie przez plemniki zdolności do zapłodnienia komórki jajowej, zdolność ta jest osiągana w rezultacie wstępowania do żeńskich narządów płciowych) (6).
Zmiany w śluzie szyjkowym nie trwają dłużej niż 24 godziny dlatego tabletki tego typu muszą być przyjmowane restrykcyjnie o stałej porze dnia co 24 godziny. Jeżeli czas przyjmowania tabletki zostanie wydłużony o ponad 3 godziny, to wskazane jest przez dwa kolejne dni zastosowanie dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Tabletki zawierające dezogestrel po opóźnieniu przyjęcia tabletki do 12 godz. nie wymagają zastosowania dodatkowej metody antykoncepcji.
Na skuteczność tych preparatów ma także wpływ przyjmowanie innych leków (intensyfikacja przemian wątrobowych i interakcje) oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe.
W ulotkach dla pacjentki minitabletek zarejestrowanych w Polsce znajdujemy informację, że ich działanie polega na zapobieganiu wnikania plemników do macicy oraz to, że nie zawsze zapobiegają dojrzewaniu komórek jajowych: Azalia (Gedeon Richter) oraz Cerazette (Organon). Te same informacje znajdujemy w ulotkach angielskich. W ulotkach tych nie wspomina się o wpływie na błonę śluzową macicy i na implantację zarodka. Nie podaje się też w jakim stopniu nie hamują owulacji. Określenie „nie zawsze” może sugerować, że tylko czasami nie hamują owulacji, a nie jak podają opracowania podręcznikowe od 18 do 50% cykli.
E. Wewnątrzmaciczna hormonalna wkładka antykoncepcyjna
Mechanizm do końca nie jest wyjaśniony (1), (6), (5) polega przede wszystkim na:
1. reakcji macicy na ciało obce – obrzęk, przekrwienie, gromadzenie dużej ilości leukocytów, tzw. miejscowy odczyn zapalny, możliwa reakcja cytostatyczna zarówno na plemniki, jak i komórkę jajową (1); typowa reakcja wokół „ciała obcego” (4) (13);
2. na działaniu gestagenu – zmiany w śluzie szyjkowym, który staje się nieprzepuszczalny dla plemników oraz zmiany w endometrium uniemożliwiające zagnieżdżenie (13), (11);
3. zmiana funkcjonowania płynów wewnątrz jajowodów, co uniemożliwia przedostanie się plemników do komórki jajowej (11).
Według Ginekologii Praktycznej należy pr...
philiasta