Dostępność farmaceutyczna- zagadneinia.doc

1)      Dostępność farmaceutyczna- Ilość substancji leczniczej uwalniającej się z postaci farmaceutycznej (postaci leku) i rozpuszczającej się w otaczającym płynie oraz szybkość z jaką ten proces zachodzi à warunki IN VITRO

2)      Dostępność biologiczna

Szybkość i stopień wchłaniania substancji leczniczej lub czynnego farmaceutycznie ugrupowania z postaci farmaceutycznej (postaci leku) do krążenia ogólnego

Parametry

·         AUC- pole powierzchni pod krzywą zależności c= f(t)- ułamek dawki wchłoniętej do organizmu

·         Cmax- maksymalne stężenie leku

·         tmax- czas po jakim osiągnięte jest cmax                                           à warunki IN VIVO

Dostępność biologiczna bezwzględna- stosunek dostępności biologicznej po pozanaczyniowym podaniu leku do dostępności biologicznej po podaniu dożylnym- procentowy ułamek wartości AUC.

Dostępność biologiczna względna- stosunek dostępności biologicznej dwóch leków podawanych inną drogą niż dożylna

3)      Cele badania dostępności farmaceutycznej

·         Badanie jakościowe leku (Serie produkcyjne, Przechowywanie)

·         Badania biorównoważności (Podobieństwa profili uwalniania)

·         Narzędzie w pracach rozwojowych nad postacią leku (Symulacja warunków In vivo i korelacja IV/IVC (In vitro/ In vivo correlation)

4)      Dostępność farmaceutyczna

·         Uwalnianie substancji aktywnej (API)

ü      Kinetyka 0 rzędu (ZOK)

Stała szybkości uwalniania z postaci leku, która nie ulega rozpadowi

W0- początkowe stężenie API w preparacie

Wt- stężenie API po czasie t

K- stała szybkości

ü      Kinetyka I rzędu

Równanie Noyes- Whitney

dc/dt- szybkość rozpuszczania API

C- ilość API rozpuszczona w czasie t

CS- rozpuszczalność API w stanie równowagi w temperaturze badania

K i K1- stałe szybkości

S- powierzchnia API dostępna dla substancji aktywnej

Równanie Noyes- Whitney- model kinetyki uwalniania substancji (dr) aktywnej z postaci leku

A-      Powierzchnia rozpuszczania

D- współczynnik dyfuzji

h- grubość warstwy dyfuzyjnej (droga dyfuzji)

CS- stężenie roztworu nasyconego (w warunkach testu)

V- objętość rozpuszczalnika

Xd- ilość rozpuszczonego leku

Ct- stężenie w roztworze po czasie tà Xd/V

Czynniki wpływające na szybkość rozpuszczania substancji leczniczej

5)      Czynniki wpływające na zwiększenie dostępności farmaceutycznej:

a.       Modyfikacje chemiczne i przeprowadzenie związku do łatwiej rozpuszczalnych pochodnych

b.      Dobór odpowiedniej odmiany krystalograficznej

c.       Maksymalne rozdrobnienie substancji trudno rozpuszczalnych

d.      Substancje zmniejszające napięcie powierzchniowe

e.       Buforowanie roztworu i „cofanie” dysocjacji leku

f.        Zmniejszenie lepkości środowiska

g.       Zwiększenie powierzchni leku na syntetycznych nośnikach

6)      Aparat łopatkowy (No 2)

1. 1. Badana postać leku- tabletki
   2. Szybkość mieszania: 50-100 obr/ min (nie więcej niż 150 obr/ min)
   3. Pojemność naczynia: 500- 1000 ml
   4. Temperatura: 37 +/- 0,50C

Aparat koszyczkowy (No 1)

5. 5. Badana postać leku- tabletki flotacyjne i wolno rozpadające, kapsułki
   6. Szybkość mieszania: 100 obr/ min
   7. Pojemność naczynia: 500- 1000 ml

7)      Zalety aparatu przepływowego

·        

Łatwość zmiany pH płynu do uwalniania

·         Uzyskanie efektu szybszego i lepszego zwilżania postaci leku bez względu na jej zdolność do flotacji

·         Możliwość badania uwalniania substancji ulegających rozkładowi

·         Możliwość uzyskania do analizy roztworów bardziej stężonych

·         Większa powtarzalność wyników

Wady aparatu przepływowego

·         Problemy techniczne (duża liczba elementów)

·         Duża ilość płynu stosowanego do uwalniania

8)      Preparaty zawierające substancje trudno rozpuszczalne w wodzie

·         Zastosowanie jako płynu do uwalniania rozpuszczalników organicznych (etanol) lub substancji powierzchniowo czynnych (30% propanol dla kortyzonu, 0,1% Laurylosiarczan .Na dla spironolaktonu)

·         Zastosowanie komory przepływowej i porównanie wyników z metodą łopatkową

·         Zastosowanie układu dwóch nie mieszających się cieczy (bufor i rozpuszczalnik organiczny) w aparacie łopatkowym

9)      Płyny do uwalniania w badaniach uwalniania z doustnych postaci leku

1. 1. Podstawowe: woda, 0,1 i 0,01 mol/ l HCl, bufor fosforanowy (pH 6,8)
   2. Rzadziej stosowane: bufor fosforanowy (pH 7,6), kwas octowy, kwas winowy, etanol, płyny z LSS lub enzymami
   3. Płyny do uwalniania w badaniach uwalniania z doustnych postaci leku (kapsułki)- płyn żołądkowy pH 1,2; płyn jelitowy pH 7,5, płyn żołądkowy i jelitowy „po posiłku”

10)  Różnica między badaniem rozpuszczania a badaniem uwalniania wg USP

1. 1. Badanie rozpuszczania- dla substancji szybko uwalniających
   2. Badanie uwalniania- dla substancji o modyfikowanym uwalnianiu

11)  Q- wymagana ilość uwolnionej substancji czynnej wyrażona jako % zawartości deklarowanej (5%, 15%, 25%); wartości procentowe odniesione do wartości deklarowanej. Q- 75% w czasie 45 minut

12)  Modyfikowana szybkość uwalniania