Leki immunomodulujące i przeciwpadaczkowe.doc

LEKI IMMUNOMODULUJĄCE                                                                                                                18.11.2008

W chorobach człowieka ogromne znaczenie ma system odporności. Schorzenia obejmują szereg chorób autoimmunologicznych:

- RZS

- cukrzyca t.I

- SLE

- stwardnienie rozsiane

- guzy lite nowotworowe i nowotwory hematogenie

- choroby zakaźne, astma, różne stany alergiczne.

Ponadto wielką szansą terapeutyczną jest przeszczepianie narządów (odrzucanie przeszczepów jest jej ograniczeniem).

IMMUNOSUPRESJA

Leki immunosupres. Używane są do tłumienia odpowiedzi immunologicznej.

1/ glikokortykosteroidy

2/ inhibitory kalcyneuryny

3/ czynniki antyproliferacyjne

4/ biologiczne

INF-kB wzmaga apoptozę aktywowanych komórek:

- prozapalne cytokiny IL-1 i IL-6 ulegają regulacji w dół

- rozrost komórek T i produkcja IL-2 są hamowane

- aktywacja LiTc jest hamowana

- neutrofile i monocyty wykazują słabą chemotaksję i zmniejszone uwalnianie enzymów lizosomalnych.

Glikokortykosterydy mają duży wpływ na odporność komórkową, a niewielki na humoralną. Łączone często z innymi immunosupresantami w celu przeciwdziałania i leczenia odrzucenia przeszczepu.Ponadto stosowane w leczeniu:

- RZS

- SLE

- zapalenie skórno mięśniowe

- łuszczyca

- astma

- zaburzenia alergologiczne

- nieswoiste zapalenia jelit

- zapalne choroby oczu

- SM (sclerosis multiplex)

- autoimmunologicznych zaburzeń hematologicznych

Niepoż

- opóźnienie wzrostu u dzieci

- osteopenia, jałowa martwica kości

- zwiększenie ryzyka infekcji

- złe gojenie ran

- katarakta (zaćma)

- hiperglikemia

- nadciśnienie

- choroba wrzodowa żołądka

Inhibitory kalcyneuryny

Celem ich działania są wewnątrzkomórkowe szlaki sygnałowe pobudzone w następstwie aktywacji receptorów kom.T (CYKLOSPORYNA, TAKROLIMUS). Leki te wiążą immunofiliny (cyklofilinę dla cyklosporyny bądź FKBP-12 dla takrolimusu).

Cyklosporyna i takrolimus łączą się z immunofilinami, tworząc kompleks, który wiąże fosfatazę kalcyneuryny i hamuje katalizowaną przez kalcyneurynę defosforylacje niezbędną dla zezwolenia na ruch czynnika jądrowego aktywowanych kom.T(NFAT) do jądra. NFAT jest wymagany w transkrypcji IL-2 i innych cytokin związanych ze wzrostem i różnicowaniem (limfokin).

Cyklosporyna

- produkowana przez grzyby z gatunku Beauveria nivea

- lipofilna i wysoce hydrofobowa

- przygotowywana do użycia klinicznego przy użyciu oleju rycynowego bądź innych związków dla zapewnienia rozpuszczalności.

Hamuje odporność humoralną lecz jest bardziej efektywna przeciwko mechanizmowi immunologicznemu zależnemu od komórek T.

- Hamuje w LiT przewodzenie sygnału wyzwalanego przez antygen, osłabiając ekspresję wielu limfo kin z IL-2 włącznie, i ekspresję białek antyapoptotycznych.

- zwiększa ekspresję TGF-B – silnego inhibitora proliferacji komórek T stymulowanej IL-2 i tworzenia LiTc.

Cyklosporyna może być podawana doustnie i dożylnie:

- wchłanianie jest niekompletne po podaniu doustnym i różni się w zależności od pacjenta i użytego leku

- pokarm przedłuża i obniża absorpcję

- czas osiągnięcia szczytowego stęż. we krwi wynosi od 1,5 do 2 h

- T1/2 od 5 do 18 h

- metabolity mniej aktywne niż lek

Cyklosporyna jest metabolizowana przez CYP3A. Leki hamujące ten enzym obniżają metabolizm cyklosporyny – ryzyko przedawkowania: antagoniści kanału Ca; środki przeciwgrzybiczne; antybiotyki – erytromycyna; glukokortykosterydy; inhibitory HIV – proteazy; allopurinol; metoklopramid; grejpfrut.

Leki indukujące aktywność CYP3A zwiększają metabolizm cyklosporyny i obniżają jej stężenie: antybiotyki (ryfampicyna, nafcylina), leki przeciwdrgawkowe (fenobarbital, fenytoina) inne (oktreotyd, tiklopidyna)

Zastosowanie

- przeszczepy (zwiększa liczbę wczesnych wszczepień, wydłuża przeżycie przeszczepu)

- w RZS przy braku odpowiedzi na metotrexat (można ją łączyć z Mtx)

- wewnątrzpoch. Zapalenie błony naczyniowej oka

- zesp. Nerczycowy

- nieswoiste zapalenia jelit

- atopowe zapalenia skóry

Toksyczność

- w ok. 50% nadciśnienie (HA)

- nefrotoks.

- hirsutyzm

- drżenie

- hiperlipidemia

- hiperplazja dziąseł

Można łączyć z:

- glukokortykosterydami

- azatiopryną

- mykofenolan mofety lu

- sirolimus

Takrolimus (makrolidowy antybiotyk produkowany przez Streptomyces tsukubaensis)

Różniod cyklosporyny inny wewnątrzkom. Receptor, którym jest białko wiążące FK506 (FKBP-12) – dalej mechanizm działania jak dla cyklosporyny (cyklospor.-wewnątrzkom. Receptor to cyklofilina)

Jest w caps.(0,5; 1,0; 5 mg) oraz jako jałowy r-r do inj. 5mg/ml.

LEKI ANTYPROLIFERACYJNE I ANTYMETABOLITY

1/ SIROLIMUS (rapamycyna)

- hamuje aktywację LiT oraz proliferację poniż. Strumienia sygnałów r-rów IL-2 i innych cz. Wzrostu kom.T

- wiąże się z FKBP, kompleks FKBP-sirolimus łączy się i hamuje kinazę proteinową mTOR (mammalian target of rapamycin), biorącą udział w regulacji cyklu komórkowego (proliferacja). Zahamowanie mTOR blokuje postęp cyklu komórkowego przy przejściu fazy G1 w fazę S.

Immunoterapia sirolimusem sama w sobie nie jest neurotoksyczna. Był wszczepiany do stentów dla zahamowania miejscowej proliferacji komórkowej i zamykania naczynia. Toksyczność, zastosowanie jak dla inhibitorów kalcyneuryny.

2/ MYKOFENOLAN MOFETYLU – hydrolizowany do aktywnego leku, kwasu mykofenolowego (MPA), selektywnego, niekompetytywnego i odwracalnego inhibitora dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH), ważnego enzymu szlaku syntezy de novo nukleotydu guaninowego. LiB i LiT wysoce zależne od tej drogi metabolicznej proliferacji komórek.

- kwas mykofenolowy selektywnie hamuje proliferację i czynność limfocytów, włącznie z tworzeniem przeciwciał, adhezją i migracją komórek

- zwykle używany w kombinacji z glikokortykosterydami i inhib. Kalcyneuryny lecz nie z azatiopryną

- zastosowanie to profilaktyka odrzucania przeszczepu

INNE LEKI ANTYPROLIFERACYJNE I CYTOTOKSYCZNE

- cyklofosfamid

- talidomid

- chlorambucyl

- metotreksat

Cyklofosfamid

- alkiluje reszty zasadowe DNA i wpływa na LiT i LiB

- małe dawki silnie zaburzają odpowiedź typu komórkowego zaś duże humoralnego. Duża dawka początkowo redukuje liczbę Lit i B w większym stopniu zmniejszając subpopulację CD8+ niż CD4+

- synergizm w działaniu immunosupresyjnym przy połączeniu z glukokortykosteroidami, azatiopryną i innymi

Talidomid

- blokuje wytwarzanie TNF-A przez monocyty, a także wpływa na przekazywanie sygnału ko stymulacji LiT CD8+

Metotreksat

- antagonista kwasu foliowego – hamuje aktywność reduktazy dihydrofolianowej

- blokuje syntezę DNA, zaburza RNA i białek

- doprowadza do delecji klonalnej aktywowanych LiT

- hamuje reakcję zapalną przez uwalnianie adenozyny co prowadzi do apoptozy aktywowanych LiT i blokuje wytwarzanie puryn i pirymidyn

FTY720

Prekursor (prodrug) receptora S1P, jest pierwszym czynnikiem w nowej klasie małych molekuł, agonistą receptora fosforanu-1-sfingozyny, który zmniejsza recyrkulację limfocytów z układu limfatycznego do krwi i tkanek obwodowych, włączając uszkodzenia zapalne i przeszczepy narządów.

Nie jest skuteczny w monoterapii immunosupresyjnej, wykazuje skuteczność z cyklosporyną, prednizonem, inhibitorem mTOR.

W sposób specyficzny i odwracalny dokonuje sekwestracji limfocytów gospodarza do węzłów chłonnych i kępek Peyera, a więc z dala od krążenia.

Nie uszkadza czynności kom. T ani B.

Limfopenia to najczęstsze działanie nieporz. Ale całkowicie odwracalne.

U 30% ujemne chronotropowe na serce.

ŚRODKI IMMUNOSUPRESYJNE

- W przypadkach ciężkich postaci IBD oraz tzw. Steroidoopornych i steroidozależnych.

1/ Pochodne tiopurynowe

Merkaptopuryna (Purinethol) 1,5 mg/kg

Azatiopryna (Immuran) 2-2,5 mg/kg

- antymetabolity tiopurynowe upośledzają biosyntezę puryn i hamują proliferację komórek;

- oba są pro lekami – azatiopryna jest przekształcana w merkaptopurynę, która następnie jest przekształcana do nukleotydów 6-tioguaninowych

- oba leki stosuje się zamiennie (odpowiednio modyfikując dawkę).

Niepożądane

1/ zależne od dawki (supresja szpiku kostnego, co 3 m-ce kontrola morfologii; wzrost aktywności enzymów wątrobowych; cholestatyczne zapalenie wątroby)

2/ działania idiosynkratyczne (zapalenie trzustki)

3/ wzrost ryzyka zakażeń, nowotworów

Efekt terapeutyczny ich stosowania jest często opóźniony. Działania niepożądane mgą wystąpić w dowolnym czasie po rozpoczęciu leczenia i dotyczą nawet 10%. Oksydaza ksantynowa w jelicie cienkim i w wątrobie przekształca merkaptopurynę do kwasu tiomoczowego, który nie wykazuje aktywności immunosupresyjnej.

Zahamowanie oksydazy ksantynowej przez ALLOPURINOL przesuwa merkaptopurynę w kierunku tworzenia bardziej aktywnych metabolitów jak 6-tioguanina i nasila jej działanie immunosupresyjne oraz potencjalną toksyczność (dlatego pacjentów leczonych merkaptopuryną należy przestrzec o możliwości groźnych interakcji z lekami stosowanymi w leczeniu hiperurykemii)

Dawkę allopurinolu zmniejszyć do 25%

METOTREKSAT

W IBD metotreksat podaje się w stanach steroidoopornych lub steroidozależnych.

- indukuje i podtrzymuje remisję w ch. Crohna (odpowiedź występuje wcześniej niż po azatioprynie czy merkaptopurynie)

- pozajelitowo np. 15-25mg/tydzień (większa skuteczność-pewniejsze wchłanianie)

3/ Cyklosporyna 2-4mg/kg/dobę (aby utrzymać stęż. w pełnej krwi 300-400ng/ml

Inhibitor kalcyneuryny – silny immunomodulator stosowany najczęściej po przeszczepie narządów. Czasami pozwala uniknąć kolektom ii. Może być stosowana w leczeniu przetok.

LEKI PRZECIWPADACZKOWE

W badaniach farmakologicznych wykazano że:

- antagoniści receptora GABA-A lub agoniści różnych podtypów receptora glutaminowego (NMDA, AMPA lub kwasu kainowego) wyzwalają napady In vivo

- odwrotnie – środki nasilające hamowanie za pośrednictwem GABA oraz antagoniści receptora glutaminowego tłumią napady.

W neuronach wzgórza wyładowania iglica-fala o częstości 3Hz, stanowią szczególną postać prądu Ca2+; sterowanego napięciem prądu o niskim progu (T-low treshold current).

Hamowanie kanałów jonowych sterowanych napięciem jest typowym mechanizmem działania leków przeciwpadaczkowych:

- leki przeciw napadom częściowym hamują kanały sodowe sterowane napięciem

- leki przeciw napadom nieświadomości hamują sterowane napięciem kanały Ca2+.

Efekt przeciwdrgawkowy osiągają dzięki:

1. Blokowaniu napięciowo zależnych kanałów sodowych

2. Nasileniu działania GABA

3. Zmniejszeniu depolaryzującego dokomórkowego napływu jonów Ca2+

4. zapobieganiu uwalniania się pobudzających aminokwasów (kw. glutaminowy, kw. asparaginowy)

5. hamowaniu przekaźnictwa glutaminergicznego w obrębie receptorów NMD

W przypadku niewystąpienia napadów przez okres 3 lat może być podjęta próba odstawienia leków.

Lek należy wówczas odkładać stopniowo pod kontrolą EEG.

Leki działające na napięciowo zależne kanały sodowe:

1. karbamazepina i okskarbamazepina

2. kwas walproinowy

3. fenytoina

4. lamotrygina

Preparaty – farmindex

Hamowanie wzbudzeń o dużej częstotliwości odbywa się za pośrednictwem zmniejszenia zdolności kanałów sodowych do powrotu ze stanu inaktywacji (inaktywacja powoduje okres refrakcji bezwzględnej, krótki okres czasu po potencjale czynnościowym, podczas którego nie ma możliwości wywołania następnego potencjału czynnościowego). Po powrocie ze stanu inaktywacji kanały sodowe znów mogą uczestniczyć w następnym potencjale czynnościowym.

Dla wystąpienia potencjału czynnościowego potrzebne jest wyzwolone depolaryzacją otwarcie kanałów sodowych w błonie aksonalnej neuronu.

1/ KARBAMAZEPINA T1/2 w osoczu 12-24 h

- indukuje izoenzym CYP3A4 (metabolizm karbamazepiny ulega przyspieszeniu w wyniku wielokrotnego zażycia)

Wskazania

- lek z wyboru w prostych i złożonych napadach częściowych jak również uogólnionych napadach toniczno-klonicznych

- nie nadaje się do leczenia napadów typu ?ribsences?

- neuralgie nerwu trójdzielnego

- bóle neuropatyczne

- zapobieganie napadom w zespole odstawienia alkoholowego

- profilaktyka nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej

Niepożądane

- uczucie zmęczenia

- brak apetytu

- mdłości, reakcje alergiczne

- bóle i zawroty głowy

- zaburzenia widzenia

- leukopenia

Przeciwwskazania

- ciężkie zaburzenie funkcji wątroby

- blok przedsionkowo-komorowy

Karbamazepina osłabia działanie

- klonazepamu, tiagabiny, topiramatu

- hormonalnych leków antykoncepcyjnych

- glikokortykosteroidów

- haloperidolu

- teofiliny

Okskarbazepina (Rp. TRILEPTAL; APYDAN)

- ketonowa pochodna karbazepiny

- lepiej tolerowana od karbazepiny i stopniowo ją zastępuje

- zwiększa stężenie fenobarbitalu i fenytoiny, zmniejsza stężenie doustnych leków antykoncepcyjnych

2/ KWAS WALPROINOWY(Rp. CONVULEX)

- nie tylko blokuje kanały sodowe lecz zwiększa również stęż. GABA w szczelinie synapt. (m.in. przez zahamowanie enzymów eliminujących GABA – np. transaminazy GABA).

Wskazania

Jw. + profilaktyka migreny

Niepożądane

- splątanie, niepokój

- zaburzenia żołądkowo-jelitowe

- zwiększenie masy ciała

- zaburz. Krzepliwości krwi (trombocytopenia, zmniejsz. Stęż. fibrynogenu)

- zaburz. Funkcji wątroby

3/ FENYTOINA (Rp. PHENYTOINUM; EPANUTIN PARENTERAL)

- silnie p/padaczkowo, słabo uspakajająco

- rzadkim objawem niepożądanym jest hiperplazja dziąseł

- u 10% nadmierne owłosienie

- ataksja chodu, oczopląs, zawroty głowy

Przeciwwskazania

- leukopenia

- blok p/k II i III stopnia

4/ LAMOTRYGINA (Rp. DANOPTIN; EPIRAL; LAMEPTIL S; LAMEXIM; LAMILEPT; LAMITRIN; LAMOTRIGINE-RATIOPHARM; LAMOTRIX; LAMOX; PLEXXO; SYMLA; TRIGINET)

- stosowana w lekoopornych częściowych I wtórnie uogólnionych napadach kloniczno-tonicznych)

LEKI NASILAJĄCE GŁÓWNIE DZIAŁANIE GABA

1. fenobarbital

2. primidon

3. klonazepam

4. diazepam

5. wigabatryna

6. lorazepam

7. tiagabina

Leki hamują napady poprzez regulację hamowania synaptycznego za pośrednictwem GABA, działając na odrębne miejsca w synapsach. Podstawowy receptor postsynaptyczny dla uwalnianego w synapsie GABA to GABA-A. Aktywacja receptora GABA-A hamuje komórkę postsynaptyczną porzez zwiększenie napływu jonów Cl- do komórki co zwykle prowadzi do hyperpolaryzacji neuronu.

Drugi mechanizm wzmacniania hamowania synaptycznego za pośrednictwem GABA jest związany z tiagabiną która:

- blokuje działanie przenośnika GABA (GABA-transporter-GAT-1)

- oraz hamuje neuronalny i glejowy wychwyt GABA

Fenobarbital (Rp. LUMINALUM)

- nasila hamujące działanie GABA na skutek allosterycznego oddziaływania w obrębie receptorów GABA-A

- wskazania to m.in. napady grand-mal, stany padaczkowe

- zmniejsza działanie karbamazepiny, lamotryginy, fenytoiny, kwasu walproinowego, leków steroidowych

Prymidon (Rp. MIZODIN)

- w organizmie metabolizowany do fenyloetylomalonamidu oraz fenobarbitalu

- wydaje się skuteczniejszy od fenobarbitalu

Klonazepam (Rp. CLONAZEPAMUM; RIVOTRIL)

- zmniejsza się ich siła działania w przypadku długotrwałego stosowania

- wskazania to m.in. padaczka, stan padaczkowy

Wigabatryna (Rp. SABRIL)

- nieodwracalnie hamuje GABA-transaminazę (niezbędny enzym w procesie rozkładu cząsteczki GABA)

- lek zawęża pole widzenia

Tiagabina

- hamuje selektywnie wychwyt zwrotny GABAze szczeliny synaptycznej i w ten sposób nasila działanie GABA

III. LEKI O INNYM MECHANIŹMIE DZIAŁANIA

...